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“喀迈拉”是由美国德特里克堡生物实验室的内霍维奇教授研发出来的超级新型嵌合冠状病毒，美国在全球范围内建造许多座生物实验室，旨在研究大规模杀伤性生化武器，威胁其他国家从而达到自己制霸全球目的。而这位内霍维奇教授研究出来的新冠病毒……不好意思，扯偏题了，纠正一下是“喀迈拉”病毒，其毒性非常强烈，注射到人体中若二十小时内不注射解药，则必死无疑……好像也没多厉害吧，还比不上五步蛇的毒液。
内霍维奇教授备受良心谴责，不想让这压根比不上五步蛇毒液的“喀迈拉”病毒落入美国军方手中，于是他逃出实验室同时向美国中情局求助（？？？），还特别指定要求由“不可能完成任务小组”组长伊森前来护送。“伊森”欣然应邀前来，在一起乘坐的飞机上接管了装着病毒及解药的公事包，然后顺手把内霍维奇教授做掉，让整架飞机坠毁伪装成坠机安全事故。

伊森获知此事，这还得了！从来都是他易容成别人来完成任务，今儿被别人给冒名顶了替，还整得一模一样英俊帅气的脸，简直是可忍，孰不可忍！果断坚决的伊森立即召集组员，其中一名就是前一部中侥幸存活的胖黑客路德（文·瑞姆斯饰演），第二名是打酱油的直升机驾驶员比利，第三名仅剩的组员……不好意思，还没有成为组员，而是一名窃贼，也就是本部女主角奈雅（桑迪·牛顿饰演），目前躲在西班牙，伊森还得亲自去把她找回来。孤军奋战的伊森立即赶赴塞维尔，在某富豪家中“意外邂逅”了奈雅。奈雅正准备窃取富豪保险柜里的项链，伊森前去套近乎，要不怎么说当今社会都是先看颜值么，奈雅立马被高颜值的伊森迷得心猿意马、神魂颠倒，放弃偷项链转而跟随伊森去偷病毒。
伊森找上司斯万贝克（安东尼·霍普金斯饰演）了解情况，原来派去接洽内霍维奇教授的是中情局特工肖恩·安布罗斯（多格雷·斯科特饰演），本来只是易容成伊森将教授带回来即可，岂料肖恩将飞机失事并带走了病毒。斯万贝克告诉伊森，奈雅和肖恩原来是情侣，招入奈雅的目的就是需要用奈雅去套出肖恩的情报。伊森心里一万个不乐意，原来是先拿我使美男计，之后又拿奈雅使美人计，连环计中计就只为了听听肖恩放个屁。