方兴未艾！与Nature子刊一起见证免疫领域20年之大发现（下篇）(12)

（图 GSDMD打孔电镜图，来源于邵峰2016年的Nature）
至此，一条比较清晰的焦亡示意图呈现了出来。随着细胞焦亡分子机制的解析及其下游事件逐步引起更多同行的关注，近两年国内外相关的研究工作逐步增多，围绕细胞焦亡“挖矿”成了最近这一段时期的时风。例如，中南大学吕奔团队阐明了脓毒症中Caspase-11通过活化其底物GSDMD来诱导弥散性血管内凝血的形成，揭示了免疫与凝血的内在联系（Blood | 吕奔团队揭示脓毒症诱发弥散性血管内凝血的机制；Immunity | 吕奔团队解密细菌感染诱发凝血反应的机制 ）；南京医科大学免疫学系的杨硕教授团队等揭示了炎症小体下游焦亡效应分子GSDMD通过调节cGAS介导的炎症反应来控制结肠炎发生的新机制以及报道了细胞焦亡效应蛋白在多发性硬化症中的致病机制（Sci Adv丨杨硕/戴略合作揭示焦亡效应分子GSDMD调节肠炎发生新机制；
JEM | 杨硕/胡刚/王冰微合作发现细胞焦亡效应分子在多发性硬化症中的致病机制）；2020年年初，中国医学科学院基础医学研究所的黄波教授团队研究展示了CAR-T细胞激活靶细胞Capase-3并活化gasdermin E GSDME诱导癌症靶细胞发生细胞焦亡；进而同时释出ATP、HMGB1等因子，这些因子激活巨噬细胞内的caspase-1-GSDMD和MAPK-NF B炎症通路，进而引起炎症因子风暴。这项研究为解决CAR-T疗法的副作用提供了潜在的方法，为优化设计新一代更加安全高效的治疗癌症的CAR-T提供思路。（亮点推荐 | CAR-T疗法副作用或解决——黄波教授团队揭示CAR-T疗法引起炎症因子风暴的机理）；2020年5月4日，中科院上海巴斯德研究所的刘星研究员与美国哈佛大学医学院Judy Lieberman教授及吴皓教授合作报道了通过高通量筛选发现靶向GSDMD的小分子抑制剂——双硫仑(disulfiram)，并揭示该小分子化合物对GSDMD成孔作用的抑制机理（Nat Immuno | 刘星/Judy Lieberman/吴皓合作揭示脓毒症治疗新候选药物）；
2020年围绕细胞焦亡最为重要的工作要属两篇背靠背发表在Nature上的文章（Judy Lieberman 组的张志斌博士一篇，邵峰和北大刘志博团队合作一篇），揭示了细胞焦亡在肿瘤免疫方面的全新功能（Nature背靠背 | 张志斌/刘志博/邵峰等揭示细胞焦亡在肿瘤免疫方面的全新功能）；另外，对于细胞焦亡领域来说，还有一项更新认识的重要发现是，2020年4月17日，邵峰课题组在Science发表文章，发现细胞毒性淋巴细胞（如CTLs，NK细胞等）中的丝氨酸蛋白酶Granzyme A可以经穿孔素（perforin）进入靶细胞，通过水解Gasdermin B（GSDMB）分子Lys229/Lys244位点诱导靶细胞发生焦亡（更新认识丨邵峰组Science报道细胞毒性淋巴细胞诱导细胞焦亡的机制），值得一提的是在这篇Science文章发表之前不久的Judy Lieberman组的张志斌博士那篇Nature论文里面也发现了类似的结论，聚焦的是另一个丝氨酸蛋白酶Granzyme B，验证了Granzyme B对GSDME 的切割以及由此诱导的依赖于GSDME 的细胞焦亡，共同改写了焦亡只能经Caspase活化的定论。