科学家正在利用人工智能来构思人工酶(2)

那么，为什么不使用相同的策略来设计酶并从根本上重新连接自然界的生物化学呢？

酶 2.0

该团队专注于荧光素酶作为他们的第一个靶标 - 使萤火虫闪闪发光的酶。
这不是为了童年的怀旧：荧光素酶广泛用于生物学研究。使用合适的伴侣基板，发光光子无需外部光源即可在黑暗中发光，使科学家能够直接窥视细胞的内部工作原理。到目前为止，科学家们只鉴定了几种类型的这些有价值的酶，其中许多不适合哺乳动物细胞。这使得这种酶成为人工智能驱动设计的完美候选者，该团队说。
他们带着几个目标出发。第一，新的发光酶在较高温度下应该很小且稳定。第二，它需要与细胞很好地配合：当编码为DNA字母并传递到活的人类细胞中时，它可以劫持细胞的内部蛋白质制造工厂并折叠成精确的3D结构，而不会对其宿主造成压力或损害。第三，候选酶必须具有选择性，使其底物发光。
选择基材很容易：该团队专注于两种已经可用于成像的化学物质。两者都属于一个被称为“荧光素”的家族，但它们的确切化学结构不同。
然后他们遇到了问题。训练AI的一个关键因素是大量数据。以前的大多数研究都使用开源数据库（如蛋白质数据库）来筛选可能的蛋白质支架 - 构成蛋白质的骨架。然而，他们选择的第一个荧光素DTZ（二苯基特拉嗪）几乎没有条目。更糟糕的是，它们序列的变化导致它们发光能力的不可预测的结果。
作为一种解决方法，该团队生成了自己的蛋白质支架数据库。他们选择的骨架始于一种被称为NTF2（核转运因子2）的替代蛋白。这是一个疯狂的赌注：NTF2与生物发光无关，但包含多个大小和结构的口袋，可以与DTZ结合并可能发光。
采用策略奏效了。通过一种称为“全家族幻觉”的方法，该团队使用深度学习来幻觉超过两千种基于NTF2样蛋白质骨架的潜在酶结构。然后，该算法优化了结合口袋的核心区域，同时允许在蛋白质更灵活的区域中发挥创造力。
最后，AI产生了1，600多个蛋白质支架的幻觉，每个支架都比原来的NTF2蛋白质更适合DTZ。接下来，在RosettaDesign（一套用于蛋白质设计的AI和其他计算工具）的帮助下，该团队进一步筛选了DTZ的活性位点，同时保持支架稳定。总体而言，有超过7，600项设计被选中进行筛选。在媒人的梦中（也是研究生的噩梦），这些设计被编码成DNA序列并插入细菌中以测试它们的酶强度。