【科技前沿】ScienceAdvances|吴青峰/吝易团队揭示青春期启动的发育编程机制

青春期是从儿童成长为成人的过渡期，人体机能和身体结构都将发生巨大变化。迄今为止，青春期启动的机制仍是未知之谜，这个问题也被Science杂志列为125个最具前沿性的科学难题之一。
北京时间2022年11月17日，中科院遗传发育所的吴青峰实验室与清华大学吝易实验室合作，在Science Advances杂志上发表了题为“Hierarchical deployment of Tbx3 dictates the identity of hypothalamic KNDy neurons to control puberty onset”的最新研究成果，揭示了青春期启动的发育编程机制。

下丘脑是哺乳动物神经系统最为复杂的脑区之一，通过调控自主神经、内分泌和本能行为等控制机体的内稳态。众所周知，下丘脑-垂体-性腺轴的激活对于启动青春期至关重要。青春期启动的“兴奋性假说”认为下丘脑弓状核的KNDy神经元（表达Kiss1和Tac2神经肽）在临近青春期时，电兴奋性激增，从而激活了下丘脑视前区的GnRH神经元，让其脉冲式释放促性腺激素释放激素，从而启动青春期。而近年来的研究发现，人为清除KNDy神经元并不影响雌性小鼠的青春期启动 [1]；在KNDy神经元中敲除Kiss1神经肽也不影响青春期的启动 [2]。这些研究让KNDy神经元在青春期启动中的作用显得扑朔迷离、饱受争议。为了解决这个争论，吴青峰团队决定从发育编程的角度出发，与吝易团队合作，探索KNDy神经元命运决定的机制，并进一步探讨KNDy神经元在青春期启动中的作用。
过去的遗传学研究显示转录因子TBX3突变可以导致人类罹患尺骨-乳腺综合征（Ulnar-mammary syndrome，简称UMS），值得关注的是UMS患者都出现了严重的青春期启动延迟症状。在当前这项研究中，研究人员首先发现Tbx3定义了下丘脑的一个亚谱系，并发挥命运决定子的功能，进而序列性地调控神经元的命运建立和命运维持。在动物水平上，Tbx3的基因缺陷可以导致小鼠的青春期启动发生明显延迟，雌性小鼠的生理周期彻底紊乱，并且伴随不育症；在细胞水平上，Tbx3对于建立和维持下丘脑KNDy神经元的命运发挥着重要的作用；在分子水平上， Tbx3通过相分离调控基因转录，从而诱导神经肽的表达。值得关注的是，导致人类罹患UMS的多个TBX3突变体都不能发生有效的相分离，同时也不能有效调控神经肽的表达，由此导致了患者青春期启动的延迟。