《自然》：又一片药物研发“处女地”！我科学家揭示孤儿GPCR自激活机制

又一片新药研发的“处女地”被开垦出来！北京时间4月13日23:00，国际著名学术期刊《自然》杂志在线发表了中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组联合上海科技大学水雯箐研究组，在孤儿受体信号转导机制研究方面取得突破性进展。

该研究团队成功解析两种黏附类GPCR（adhesion GPCR）ADGRD1和ADGRF1分别与G蛋白结合的复合物三维结构，并开展了深入的功能相关性研究，首次阐明这类孤儿受体自发激活的分子机制，为研究该类受体的信号转导机理和未来的药物设计提供了重要依据。
G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）与众多疾病密切相关，是最大的药物靶标蛋白家族，超过40%的上市药物通过与这些受体作用发挥其疗效，围绕GPCR的药物研发一直是国际医药产业的竞争高地。
虽然近年来对GPCR的结构与药理学研究不断有突破性成果产生，但至今仍有100余种GPCR的配体和信号转导通路不明，它们被称为“孤儿受体”。这些孤儿受体相关的研究极为匮乏，而它们作为药物开发的“处女地”，是潜在的药物靶标“源泉”，为创新药物研发带来机遇。
作为目前研究最不透彻的GPCR家族，黏附类GPCR的几乎所有成员都是配体未知和功能不明的孤儿受体。它包含33种受体，参与调控免疫反应、器官发育和细胞通讯等生理过程，与精神分裂症、多动症和癌症等多种疾病密切相关。
ADGRD1和ADGRF1作为两种黏附类受体，被发现是多种癌症的致癌基因，但其在分子水平上如何被激活和调控，相关的作用机制仍不清楚。
此次，上海药物所的联合研究团队通过测定ADGRD1和ADGRF1分别与G蛋白结合的复合物结构，发现受体自身的一部分可作为内源性激动剂，使受体激活。