《自然》：又一片药物研发“处女地”！我科学家揭示孤儿GPCR自激活机制(2)

▲黏附类受体结构示意图。黏附类受体在细胞黏附和信号转导中发挥重要作用，是癌症和神经系统疾病等的潜在药物作用靶点。图中处于不同功能状态的ADGRF1结构或模型用橙色飘带图表示，受体中的stalk区域用红色表示，脂分子LPC用绿色表示，GAIN结构域为砖红色，G蛋白的三个亚基分别为黄色，浅粉色和浅灰色。
这个充当激动剂的部分是位于受体胞外结构域和跨膜结构域之间的一段多肽（包含约20个氨基酸），被称为“stalk”。该区段通过与受体跨膜结构域作用，导致跨膜螺旋发生构象变化，从而激活受体，使其与G蛋白结合。这种受体自发激活方式从未在其它类型GPCR中被发现，充分体现了黏附类受体信号转导机制的独特性。
研究团队还对这两个受体的多个结构进行了细致研究，解开了许多结构和功能上的谜团，为未来的药物设计提供了精准的模板，将有助于靶向这两种黏附类受体的癌症治疗药物开发。
此外，该研究还首次发现细胞膜的脂质成分LPC与ADGRF1特异性结合，并对受体功能发挥调控作用，极大地拓展了对于GPCR功能调控机制的认识。
上海科技大学iHuman研究所执行所长、刘志杰教授表示，这些受体的研究极具挑战性，该研究首次在原子水平上揭示了该类受体的自发激活机制，发现了一种从未在其它类型GPCR中发现的自激活模式，其分子机理的揭示为这类受体的功能研究和药物研发提供了重要基础。此外，这项研究极大地拓展了我们对黏附类受体信号转导和功能调控机制的认知，对于后续的功能研究和药物研发将产生重要影响。
中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究员、赵强研究员和上海科技大学水雯箐教授是研究论文的共同通讯作者，第一作者是上海药物所博士生瞿向利、硕士生邱娜和上海科技大学博士生王沐、助理研究员张冰洁。
作者：许琦敏
图片：中科院上海药物所提供
责任编辑：任荃
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