TOR：开启研究细胞生长代谢的大门｜“诺奖值得”系列(3)

从北卡大学毕业后，霍尔来到哈德逊河畔的哈佛大学托马斯·希尔哈维（Thomas Silhavy）实验室攻读博士学位。彼时，希尔哈维实验室的研究重点是大肠杆菌的蛋白分泌机制。但霍尔觉得做这个研究方向的人太多太拥挤了，便把研究精力放在大肠杆菌的外膜蛋白（Outer membrane proteins, Omps）的合成和调控机制上。他发现OmpR和EnvZ蛋白共同组成一个信号系统来调控外膜孔蛋白OmpF和OmpC的合成。这是大肠杆菌，也是生物学上第一个双组份调控系统。这种 “不走寻常路” 的做法是霍尔的一贯风格。

图4 EnvZ/OmpR双组分调控系统 | 图源[1]
1981年获得博士学位后，霍尔到巴斯德研究所进行了一轮短暂的博士后研究，后到加州大学旧金山分校埃尔·赫斯克维茨（Ira Herskowitz）实验室继续博士后训练。
和读博期间相似，霍尔没有跟进赫斯克维茨实验室的主要研究方向（酵母如何响应外激素信号），而是选择研究核蛋白在细胞浆合成后如何重新回到细胞核中发挥功能。当时科学界普遍认为蛋白入核主要依靠梯度扩散：细胞浆合成的蛋白浓度高，自然向细胞核扩散，如果遇到 “合适的结合物”，蛋白就留在核中，不然就重新扩散回细胞浆。但霍尔通过一系列实验，证明了这些细胞核蛋白其实存在一段确定是否入核的信号序列，也就是核定位序列（Nuclear localization signal）。这项颠覆传统认知的发现于1984年发表于《细胞》（Cell） 杂志。
1987年，霍尔终于学成出山，踌躇满志地到瑞士的巴塞尔大学组建实验室，独立开展研究工作。他本想继续寻找识别核定位序列的受体蛋白。但是研究充满了失败，这让他非常沮丧。
这时，实验室来了一位年轻人，给霍尔的研究带来了新的曙光。
约瑟夫·黑特曼（Joseph Heitman），1984年参加了康奈尔大学和洛克菲勒大学联合医学科学家医学博士/哲学博士（Physician-scientist MD-PhD training program）培训项目，期望自己能成为一名优秀的医学科学家为人类健康服务。1989年完成项目培训后，黑特曼总感觉在职业生涯中还缺点什么：临床技能良好，科研经历不足。于是，他就到巴塞尔大学霍尔实验室从事博士后研究。