TOR：开启研究细胞生长代谢的大门｜“诺奖值得”系列(4)

图5 约瑟夫·黑特曼现为杜克大学医学院的分子遗传学和微生物学系的教授。
图源：https://gradschool.duke.edu/about/news/joseph-heitman-2018-dean-s-award-winner
黑特曼的到来 “拓展” 了霍尔实验室的研究范围：从研究蛋白入核机制这种细胞内现象转移到细胞是如何感知胞外刺激信号并将其传递到细胞内的。起步研究依然举步维艰，选择好的化合物和理想的实验模型至关重要。
霍尔实验室一直用酵母做实验材料，模型算是有了。化合物怎么找呢？
黑特曼的临床经验派上了用场：他从一篇发表于《自然》的文章得知，环孢素A可以应用于真菌的研究。而环孢素A是一种在临床用于降低器官移植排斥反应的免疫抑制剂。黑特曼兴冲冲的回到实验室，告诉霍尔可以研究环孢素对酵母的刺激作用，以此揭示其免疫抑制的机理。
理想很丰满，现实却… …结果显示，环孢素A和另外一种免疫抑制剂FK506的确可以抑制细胞分裂，但效果相当温和，并非立竿见影。研究眼看又要陷入停滞。
霍尔小组果断选择就地取材。他们找到了位于巴塞尔的制药公司 Sandoz（现在的诺华）寻求合作。Sandoz公司的饶·默瓦（Rao Movva）正好也在寻找团队鉴定公司开发中的免疫抑制剂雷帕霉素的作用机制。
就这样磕磕绊绊，对的人和对的化合物终于碰面了。
黑特曼通过实验发现，雷帕霉素能将酵母的细胞周期 “禁锢” 在G1期。并且，雷帕霉素与FK506存在竞争，两者都能与FK506结合蛋白（FK506 Binding Protein，FKBP）结合。缺失编码FKBP蛋白基因FPR1的酵母对雷帕霉素有明显的抗性。
通过进一步的遗传突变筛选实验，黑特曼鉴定出了雷帕霉素（确切讲是雷帕霉素- FKBP复合物）的作用底物，并将其命名为 “雷帕霉素靶点”（Target of Rapamycin），也就是TOR。论文在1991年8月23日发表于《科学》杂志 [2]，作者只有三位：约瑟夫·黑特曼、饶·默瓦和迈克尔·霍尔。