TOR：开启研究细胞生长代谢的大门｜“诺奖值得”系列(6)

施赖伯实验室的第一个研究生康拉德·桑蒂尼（Conrad Santini）合成了一种叫做蜚蠊酮-B（Periplanone-B）的昆虫性激素，雌性蟑螂对蜚蠊酮-B的反应给施赖伯留下了深刻的印象。此后的近四十年来，施赖伯将研究集中在小分子化合物引起的生物学反应方面，重点是以小分子化合物做探针揭示信号转导和基因调控过程的化学本质。
回到雷帕霉素和TOR。如前所述，雷帕霉素是从复活节岛上的微生物中分离到的，施赖伯团队发挥专业优势，通过有机反应合成了FK506。这也就不难理解施赖伯团队首先找到了FKBP-FK506的靶标。在霍尔团队于真核生物酵母中发现TOR三年后，施赖伯团队在哺乳动物细胞也鉴定出了雷帕霉素的靶标 [5]，即mTOR。与酵母中的现象类似，mTOR的突变也可以赋予哺乳动物细胞对雷帕霉素的抗性。

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到此时，科研人员还以为TOR只是调控细胞周期的一个蛋白分子。1993年底，霍尔带着自己的新发现到维也纳分子病理研究所作报告。细胞周期/分裂研究领域的顶级专家金·内史密斯（Kim Nasmyth，2018年生命科学突破奖获得者之一）及其团队就在台下静坐聆听。经过会后讨论，霍尔越发觉得TOR并不是细胞周期的调控分子，而极有可能是生物大分子合成代谢的调控分子。也就是说，TOR调控的是细胞如何生长变大（Growth），而不是如何分裂增多（Division）。
霍尔团队随后仍以酵母为模型研究TOR的作用机制，发现了TOR1和TOR2两条独立的信号通路。而包括斯图亚特·施赖伯和大卫·萨巴提尼（David Sabatini）课题组在内的其他团队则进一步揭示了mTOR的作用机制。
现在已经证明，mTOR是将细胞的三大刺激（氨基酸、胰岛素和能量状态）的胞内信号整合在一起，调整细胞生长代谢过程。mTORC1和mTORC2两个复合物是mTOR信号的核心，有丝氨酸/苏氨酸酶活性，能通过将下游蛋白磷酸化的形式调控细胞信号通路。mTORC1主要调节细胞内的蛋白合成过程，同时对自噬、线粒体代谢等也有影响；mTORC2主要调节细胞命运（存活还是死亡）和细胞骨架（与细胞运动相关）。黑特曼最先发现雷帕霉素将酵母 “限制” 在G1期，其实是雷帕霉素与TOR1结合后的 “副作用”。