研究揭示了生物钟分子导致肺纤维化的机制(2)

肺纤维化或肺部瘢痕形成是一种严重的疾病，结缔组织在肺部积聚，使它们变厚和僵硬，并导致呼吸困难。虽然药物可以缓解肺纤维化的症状，但没有药物可以修复这种有时致命的疾病引起的肺损伤。
发表在Nature Communications上的URMC研究证实了先前发现的身体生物钟（或昼夜节律）与肺部疾病之间的联系，并揭示了这种联系背后的新机制。研究作者表明，缺乏昼夜节律蛋白REV-ERBα通过增加胶原蛋白（结缔组织的主要成分）和赖氨氧化酶（稳定结缔组织并使其更加坚硬）的产生，导致小鼠肺部瘢痕形成。
该团队由URMC环境医学院长教授Irfan Rahman博士领导，在肺纤维化患者的肺部样本中发现了低水平的REV-ERBα和大量胶原蛋白和赖氨氧化酶。诱导小鼠肺损伤具有类似的结果：降低REV-ERBα水平，增加胶原蛋白，赖氨氧化酶和其他纤维化标志物的水平。
作为一种昼夜节律蛋白，REV-ERBα表达通常在一天中波动，在中午达到峰值，在午夜降至最低水平。当研究小组在夜间诱导肺损伤时，与早晨受伤的小鼠相比，小鼠的赖氨氧化酶和胶原蛋白增加更大，肺损伤范围更大，存活率更低。
拉赫曼说，这可能与在工作中暴露于肺部刺激物的夜班工人有关。“夜班工作通常发生在REV-ERBα表达最低的午夜时间，”他说。“我们的研究表明，夜间REV-ERBα激活对肺纤维化的保护较少。
当研究小组在表达低水平REV-ERBα的转基因小鼠中诱导肺损伤时，小鼠的结果更差，似乎是由增加的胶原蛋白和赖氨酰氧化酶介导的。感染甲型流感15天后，与表达正常水平REV-ERBα的小鼠相比，这些小鼠的胶原蛋白和赖氨氧化酶基因表达上调更大，流感感染更严重，肺损伤更严重。
在表达正常水平REV-ERBα的小鼠肺损伤后14天用药物激活REV-ERBα略微降低了胶原蛋白和赖氨酰氧化酶基因的表达，并改善了小鼠的肺部健康，尽管不显着。在细胞培养物中测试时，REV-ERBα激活药物具有抗纤维化作用。
“目前，FDA批准只有两种药物用于治疗纤维化，它们只会延迟这一过程，不能治愈疾病，”研究作者Qixin Wang博士说，他是Rahman实验室的博士后研究员。“REV-ERBα激活药物可以作为潜在的治疗方法，帮助预防纤维化和阻止疾病过程。
但是，他补充说，需要更好的REV-ERBα药物或更直接的药物递送方式。在他们的研究中，用REV-ERBα激活药物SR9009治疗的小鼠比未经治疗的小鼠减轻了更多的体重，存活率更低。