肿瘤破坏者——CAR-T细胞治疗“导弹”将走向何方？(2)

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01669-8#Sec27
CAR-T细胞治疗的发展
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针对肿瘤抗原的CAR-T细胞治疗是一个快速发展的概念，它在临床应用时显示出显著的效果，并改变了血液系统恶性肿瘤的治疗范式。2017年8月，美国食品和药物管理局(FDA)批准使用CAR-T细胞疗法治疗复发或难治性b -急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)患者。从那时起，该领域进入了一个快节奏、创新发展的时代。
CAR的结构一直在不断更新中。第一代CAR由一个识别抗原的细胞外结构域和一个单一的细胞内基序组成。然而，在这种结构中并没有共刺激分子，这使得CAR-T细胞很难在患者体内持续存在，并且对肿瘤无效。第二代CARs在其结构中增加了一个由共刺激受体信号域组成的胞内基序。即使在没有外源性共刺激分子的情况下，二代CAR-T细胞仍能持续增殖并释放细胞因子发挥抗肿瘤作用，成为了临床应用最广泛的一种。第三代CAR包含两个共刺激分子，旨在进一步增强CAR- T细胞的杀伤能力。第四代CARs插入额外的分子元素来表达功能性的转基因蛋白，如白介素基因或自杀基因，增强了CAR-T细胞的杀伤能力和安全性。
为了提高CAR靶识别的灵活性，采用BBIR CAR或 SUPRA CAR设计了通用CAR- t细胞。这种设计允许抗原靶向结构域与T细胞信号单元分离，从而赋予CAR-T细胞识别多种抗原的能力。与此同时，CAR-T细胞仅在提供adapter时起识别和攻击细胞的作用，因此增加了用户对CAR-T细胞的控制，促进了其在体内的使用。此外，单结构域抗体，也称为重链单变量结构域(VHH)或纳米抗体，也被用作CAR-T的靶向结构域。基于纳米体的CAR-T细胞已经被证明可以抑制免疫小鼠实体肿瘤的生长。此外，纳米体由于其单体结构而不能在T细胞表面聚集。并且纳米体不具有亲和力损失的限制，这被认为是在设计传统的单链片段变量(scFv)作为CAR的抗原靶向结构域时可能出现的副作用。