肿瘤破坏者——CAR-T细胞治疗“导弹”将走向何方？(3)

肿瘤识别不依赖于主要组织相容性复合物（MHC）这一特点构成了它们的主要益处。尽管CAR-T细胞治疗在临床试验中显示出有希望的结果，但使用CAR-T细胞治疗癌症仍存在相当大的挑战。由于肿瘤抗原异质性，难以运输和浸润肿瘤部位以及免疫抑制TME的挑战，用于实体瘤的CAR-T细胞疗法面临更显著的困难。
血液系统癌症
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目前的证据证实CAR-T细胞疗法与血液系统恶性肿瘤患者的良好应答率相关。在B-ALL、B-NHL和MM中已有完善的靶点，FDA已经批准了四种靶向CD19的CAR-T产品和两种靶向BCMA的CAR-T产品来治疗这些疾病。AML和HL中也有具有良好临床效果的靶点，CAR-T细胞疗法针对这些靶点。在T-ALL、CLL和T-NHL中，CAR-T细胞治疗的疗效有待进一步提高，合适的靶点仍在探索中。
癌症的高度异质性以及在治疗压力下由抗原逃逸机制介导的抗原阴性复发导致恶性细胞复发的倾向，使得靶向单一靶点的CAR-T细胞治疗难以取得良好效果。其次，许多靶点在非恶性组织中表达。这种较差的靶点特异性导致了CAR-T细胞攻击正常造血组织的严重后果，如CAR-T细胞治疗T细胞肿瘤导致T细胞自残。此外，最近研究发现，在小鼠白血病模型中，CAR-T细胞会通过吞噬作用诱导癌细胞向T细胞转移抗原，导致抗原丢失，降低肿瘤细胞靶密度，降低治疗效果。
实体瘤
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研究成熟的实体肿瘤主要有消化系统癌、MEL、胶质瘤等。虽然CAR-T细胞治疗的研究的注意力已转移到实体肿瘤上，但由于多种因素的影响，实体肿瘤的研究仍然面临困难。首先，实体瘤细胞具有异质性，在肿瘤细胞表面发现的 TSA 很少。另一方面，实体瘤微环境复杂，血管塌陷程度不同，间质结构致密刚性，异常程度高。此外，肿瘤微环境中还存在免疫抑制细胞和抑制因子的耐药性。以上因素的综合作用导致CAR-T细胞难以浸润，导致了治疗失败。
针对上述问题，CAR-T改良和联合治疗是两个较好的方向。首先，中南大学的研究人员认为可以增强CAR-T细胞的抗原特异性识别，克服肿瘤细胞抗原的异质性。其次，靶向TME是很有吸引力的，因此改善CAR-T细胞的TME浸润和靶向免疫抑制和代谢肿瘤微环境将是带来帮助。
此外，CAR-T细胞的制造过程也可能存在问题。循环的肿瘤细胞在收集过程中与淋巴细胞一起收集。CAR可能被转导到这些肿瘤细胞中，与同一细胞表达的靶标结合，导致肿瘤细胞逃逸。研究人员还提出，使用健康捐献者的异基因CAR-T细胞，通过CRISPR技术将其从HLA和内源性TCR中剔除，或许可以帮助解决CAR-T细胞的制造的耗时和昂贵问题。