「珍藏版」特别推荐丨全景式展现细胞焦亡的研究历程(11)

细胞不同的死亡方式。图片引自：Cell Death & Differentiation，2018
细胞焦亡下游事件的解析也极大地增加了焦亡的可控性。哈佛大学吴皓课题组顺利解析了Gasdermin A3引起细胞焦亡的膜孔复合体的结构【48】，为寻找可控靶点提供了结构支持。目前，GSDMD特异的小分子抑制剂NSA（necrosulfonamide）也已被找到【49】，其可特异靶向GSDMD-Cys191，抑制其寡聚体形成。尽管焦亡的发生有如“燎原之势”难以控制，Petr Broz课题组仍发现细胞内存在对抗焦亡的膜修复分子机器，即通过ESCRT系统（endosomal sorting complexes required for transport，转运必需内体分选复合物）在GSDMD-N产生的膜孔处收缩破损质膜，完成修复【50】。
随着细胞焦亡分子机制的解析及其下游事件逐步引起更多同行的关注，近两年国内外相关的研究工作逐步增多，围绕细胞焦亡“挖矿”成了最近这一段时期的时风。例如，中南大学吕奔团队阐明了脓毒症中Caspase-11通过活化其底物GSDMD来诱导弥散性血管内凝血的形成，揭示了免疫与凝血的内在联系；南京医科大学免疫学系的杨硕教授团队等揭示了炎症小体下游焦亡效应分子GSDMD通过调节cGAS介导的炎症反应来控制结肠炎发生的新机制以及报道了细胞焦亡效应蛋白在多发性硬化症中的致病机制；2020年年初，中国医学科学院基础医学研究所的黄波教授团队研究展示了CAR-T细胞激活靶细胞Capase-3并活化gasdermin E GSDME诱导癌症靶细胞发生细胞焦亡；进而同时释出ATP、HMGB1等因子，这些因子激活巨噬细胞内的caspase-1-GSDMD和MAPK-NF B炎症通路，进而引起炎症因子风暴。
这项研究为解决CAR-T疗法的副作用提供了潜在的方法，为优化设计新一代更加安全高效的治疗癌症的CAR-T提供思路。2020年5月4日，中科院上海巴斯德研究所的刘星研究员与美国哈佛大学医学院Judy Lieberman教授及吴皓教授合作报道了通过高通量筛选发现靶向GSDMD的小分子抑制剂——双硫仑，并揭示该小分子化合物对GSDMD成孔作用的抑制机理；2020年围绕细胞焦亡最为重要的工作要属前不久，两篇背靠背发表在Nature上的文章，揭示了细胞焦亡在肿瘤免疫方面的全新功能；另外，对于细胞焦亡领域来说，还有一项更新认识的重要发现是，2020年4月17日，邵峰课题组在Science发表文章，发现细胞毒性淋巴细胞中的丝氨酸蛋白酶Granzyme A可以经穿孔素进入靶细胞，通过水解Gasdermin B分子Lys229/Lys244位点诱导靶细胞发生焦亡，