「珍藏版」特别推荐丨全景式展现细胞焦亡的研究历程(9)

图8 炎症小体及焦亡通路
邵峰组没有停止对焦亡的进一步探索，并用新的工作发现Caspase-3也可以引起细胞焦亡，将早早形成的“炎症Caspase引起焦亡”的观念打破（过去的主流观点认为Caspase3是凋亡Caspase）。邵峰老师在2017年在Nature继续发文发现Caspase-3可以识别水解gasdermin家族另一成员GSDME分子【41】。该分子在Caspase-3水解后可以以类似GSDMD的模式执行细胞焦亡过程。值得一提的是，在邵峰课题组发文之前，已有一篇NC率先发现了这一机制【42】。但遗憾的是，该文仍没有实现概念上的突变，认为这一种经Caspase-3发生的细胞死亡是“secondary necrosis”过程，且没有在内源蛋白中验证GSDME的功能，错失对其关键应用价值的探析（详见此前BioArt的特别报道：
【BioArt专访邵峰院士】详解细胞焦亡新机制丨特别报道）。
邵峰组的发现向我们指出，细胞的死亡形式并不完全是由凋亡和炎症两类Caspase决定，而是由其识别水解的底物决定。当细胞内含有较高的GSDME蛋白时，因焦亡发生更为迅速，Caspase-3活化后可以先发生焦亡过程。而GSDME低表达或缺失的细胞中，Caspase-3仍通过活化Apaf-1发生凋亡。此外，邵峰组还发现正常细胞中GSDME表达要高于常规的肿瘤细胞，而机体在接受化疗后正常细胞可存在Caspase-3的活化从而影响正常细胞的存活。这提示GSDME可以作为新靶点，以减少接受化疗病人的正常组织损伤。
2018年，两个独立的研究团队分别在Science和PNAS上报道鼠疫耶尔森氏菌Yersina可以通过Caspase-8水解GSDMD引起焦亡（详见此前BioArt的报道：重点推荐！Science PNAS更新认识，赋予Caspase-8参与细胞焦亡过程的新功能——邵峰点评）【43,44】。在Yersina感染中，毒力蛋白YopJ通过抑制TAK1（TGFβ-activated kinase）活性活化了RIP1和Caspase-8，对GSDMD执行水解引起焦亡，而Caspase-1/11均不参与该型焦亡的起始过程。在解析了一条新的焦亡通路之余，这两篇研究也继续佐证了邵峰课题组对焦亡研究的新论断：细胞死亡类型不由哪一种Caspase决定，而是Caspase的哪一种底物决定。