「珍藏版」特别推荐丨全景式展现细胞焦亡的研究历程(7)

焦亡下游通路的最终解析
学术研究的突破继续呈现了量变到质变的过程。在近20年的探索中，关于炎症Caspase和细胞焦亡的研究已经积累了足够数量的论文，确证了炎症Caspase引起的焦亡是不同于凋亡的死亡形式，解析了炎症小体作为上游信号激活炎症Caspase的机制，并将Caspase-11推上了研究热点。
2014年，邵峰研究组在Nature以长文（Article）的形式报道了Caspase-4/5/11可以直接识别结合胞内菌产生的LPS，而不需要其他胞内受体（如NLRP3等），该作用可直接活化Caspase-11不经过Caspase-1的作用直接发生焦亡【32】，完美解析了Dixt VM在11年、13年的工作。

本文的核心发现颇为有趣，作者在制备体外纯化蛋白时发现，在原核E. coli细胞中纯化的Caspase-4/11蛋白较从昆虫细胞Sf21中纯化的蛋白在电泳分离具有更高的分子量，而将昆虫细胞纯化的Caspase-4/11蛋白经细菌裂解液或LPS处理后也可以在胶中呈现分子量上升。这一奇特现象最终引导出Caspase-4/11可以不经任何受体直接结合LPS这一结论，解决了前述两篇文章一直的困惑。

图6 原核与真核纯化的Caspase-11蛋白在电泳中存在大小差异
紧接着在2015年，邵峰和Dixit VM团队在Nature发表背靠背的两篇长文，以及韩家淮团队略晚在Cell reseach的文章（比Nature文章晚70天左右在线）均发现GSDMD分子是Caspase-4/11的下游分子【33-35】。Caspase-4/11可以直接识别切割gasdermin家族成员GSDMD，引发细胞焦亡，这也是继IL-1β/IL-18后发现的另一个炎症Caspase的关键底物。三篇文章分别使用不同的策略找到了GSDMD：