「珍藏版」特别推荐丨全景式展现细胞焦亡的研究历程(6)

Caspase-11功能初探
在2011年，已在炎症小体领域建树颇多的Dixit VM团队在Nature报道鼠源Caspase-11可以激活非经典的炎症小体活化【30】。Caspase-11是人源Caspase-4在小鼠的同源蛋白。本研究指出，既往使用的Strain 129小鼠品系被视为Casp1敲除的模型应用于其功能研究，而实际因Casp1和Casp11基因在小鼠基因组位置极为接近，故这些品系的Casp1敲除实际上为Casp1/Casp11双敲除小鼠。这些既往研究未能清楚解析CASP1和CASP11功能的差异，而将二者的功能混为一谈，导致Caspase-11的功能一直被掩盖。该文已经发现，单独Caspase-11可以通过未知机制感受到胞内菌的感染，可以不依赖Caspase-1引起细胞焦亡。并且本文的体内数据发现Caspase-11在致死性炎症反应中较Caspase-1发挥更为重要的作用。

图5 Caspase-11引起焦亡的首次证据
2013年，Dixit VM团队继续在Science发文，证实革兰阴性菌可以在胞内利用LPS激活Caspase-11，该作用不依赖于传统的LPS胞外受体TLR4【31】，即还存在未知的LPS胞内受体参与其中。这是2011年Dixit VM团队工作的延续性研究，但其仍未能给出LPS如何激活Caspase-11的答案。
这两篇研究开始将Caspase-11推上研究热点，也是首次提出存在非经典的炎症小体信号通路。在炎症小体被广泛研究之后，这两篇文章的出现将研究者的视线投向了其他炎症Caspase。回顾这两篇里程碑一般的文章时，我们能欣喜的看到，研究人员在这个时间节点上已经拨开迷雾接近了真相，而解决下一个关键问题后，我们将真正寻找到细胞焦亡的奥秘。此时，Caspase-11如何感应胞内LPS信号仍然未知，Caspase-11如何引起焦亡发生和下游蛋白也是未知。而以此为始的后续四年里，关于焦亡下游通路的研究爆炸性的涌现，使这两个问题被迅速解析。