「珍藏版」特别推荐丨全景式展现细胞焦亡的研究历程(4)

图3 早期对Caspase-1引起“焦亡”的相关研究
数据和证据的量变终将引导质变的思考。在2000年，Brennan和Cookson发现巨噬细胞在感染沙门菌Salmonella后发生的细胞死亡与传统的凋亡有明显差异【17】。该文认为：
1）由沙门菌引起的细胞死亡引起明显的DNA片段化，与凋亡出现的核固缩有不同，且该型死亡不伴有Caspase-3和PARP的活化；
2）该型死亡胞膜破坏，与凋亡后仍保持胞膜完整性有明显不同；
3）该型死亡依赖Caspase-1活性。
随后，Boise与Collins在Trends in Microbiology撰写评论【18,19】，总结认为过去近10年发现感染过程中Caspase-1引起的细胞死亡与传统的凋亡是不同的死亡模式。这种新型的细胞死亡更为迅速，细胞膜完整性被破坏，并伴有明显的炎症过程。此外，该型细胞死亡的仍可有DNA的片段化、染色质固缩和细胞骨架破坏，这是与凋亡难以区分的特征【20】。凋亡的命名取自希腊语，“apopto-”意为“falling off”。Boise与Collins同样采用了希腊语中“pyro-”（意为fire），用来代表细胞死亡中发生炎症进展的特征，结合-ptosis词根，组合而成命名为“Pyroptosis”，即焦亡。
炎症小体的定义及上游通路研究
在焦亡被正式认领为新的细胞死亡类型时，这套复杂的通路里唯一清晰的是Caspase-1在感染后可以活化IL-1β，并引起细胞死亡。而Caspase-1的上游和引起焦亡的下游机制均不清楚。在下一个十年内，炎症小体（Inflammasome）被正式定义并开始深入研究，才解析了Caspase-1上游的信号通路【21】。
2002年，Martinon等在Mol Cell首次提出了Inflammasome这个概念【22】，他们发现在细胞内和无细胞系统中均证实胞内受体NALP1（即NLRP1）与接头蛋白ASC和Caspase-1可以组成复合体，参与对IL-1β的活化。此后，关于Caspase-1活化的上游信号，即通过不同受体组成的经典炎症小体被相继发现。