相分离｜增强受体信号和靶向药物开发(2)

子刊
Trends in Biochemical Sciences
( IF:14.264 ) 发文
Phase separation enhances probability of receptor signalling and drug targeting
，提出
相分离可以增强受体信号并为靶向药物的开发提供了更多的可能性
。
受体酪氨酸激酶 ( RTK )
是细胞中的关键调节因子，它既是受体又是酶，通过与细胞外配体结合，激发激酶活性，磷酸化酪氨酸残基 ( pYs )，为下游效应蛋白提供结合位点，从而参与多种细胞过程的调控。
这种信号的激活在以往被认为是由大量双分子结合驱动的，但随着研究的深入发现，质膜上大量冗余受体（105~106 个拷贝）所带来的负反馈信号以及在非结合状态下也处于部分磷酸化状态的 RTK 发出的正反馈信号都会对下游蛋白的招募造成干扰。因此，必然存在一些机制来减少信号的不可预测性和随机性，如可以凝聚蛋白的 LLPS。

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▲显微镜图像证实质膜上存在受体酪氨酸激酶 ( RTK ) 介导的液-液相分离 ( LLPS )
因此，与其它细胞内液滴形成不同，RTK 受体介导的 LLPS 在质膜上的启动以多残基的
磷酸化
为起点与信号放大器，可以更快速地促进下游效应蛋白的形成与凝聚。
如成纤维细胞生长因子受体 ( FGFR1 、FGFR2 ) 、表皮生长因子 ( EGFR )、人类表皮生长因子受体 ( HER2、HER4 ) 和血管内皮生长因子受体 ( VEGFR1 、 VEGFR2 ) 这些
下游蛋白与 RTK 的体外缩合
。

对抑制剂发展的影响

由于膜信号转导与多种疾病的发展相关，因此靶向膜受体，尤其是 RTK，一直是新药开发的重点。