相分离｜增强受体信号和靶向药物开发(3)

但这类
受体导向
的治疗仅能在初期改善症状，且往往以失败告终。
这有可能是由于 LLPS 增加了蛋白凝聚物信号转导的复杂性。
由此作者提出了一些疑问：
1. 液滴内信号蛋白局部浓度的升高是否会影响抑制剂靶向受体或其效应蛋白？
2. 是否可以将药物靶向液滴以增加结合的可能性，从而提高疗效并减少脱靶毒性？
虽然目前尚不清楚是否能将小分子可靠有效地靶向动物模型中的特定液滴。但已有一些将药物小分子在特定细胞环境中相分离的研究。
目前主要有两种靶向 LLPS 的手段：
1. 通过合成抑制分子使它们与靶分子发生相分离，从而增强化合物与蛋白靶点的结合。
这种方法需要对目标所在的特定液滴内的热力学和静电条件有更全面的认识。RTK 介导的液滴的内部，往往是具有高磷酸化水平的膜脂质包涵体，是一个高电荷的环境。若能开发优先针对这种环境化合物或前体药物，将会对给药剂量和细胞渗透方式产生重大影响。
2. 靶向溶解相分离液滴的化合物，将信号分子分散到细胞质中，从而降低病理信号启动的可能性。
如在体外分散小分子（如己二醇）的 LLPS 可以降低信号转导。

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▲靶向液-液相分离的药物开发

总结

综上，本文介绍了 LLPS 对 RTK 通路信号的放大作用以及相关靶向药物开发的新方向。虽然这些方法还存在许多挑战与不确定性，但 LLPS 在信号转导中起到的重要作用使其逐渐成为针对 RTK 相关通路药物开发的新靶点，让我们拭目以待吧~

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