肿瘤分子分型｜Cell最新重磅：精准肿瘤治疗的下一个地平线(3)

癌症的复杂性意味着仅仅依靠基因组学进行诊断和治疗是不够的，因为许多癌症患者的需求仍然没有得到解决。这是因为虽然基因组学允许我们理解癌症的输入代码(基因)，但需要它们的输出代码(蛋白质)来完全捕获肿瘤的信息状态，并提供如何理解和治疗潜在分子病理学的更完整和精确的图像。这是因为蛋白质及其翻译后修饰(PTMs)增加了一个对基因组学隐藏的新的生物学层面，并且是大多数治疗干预的作用位点。癌症蛋白质组（蛋白质和PTMs的数量)对于缩小癌症基因型和癌症表型之间的差距至关重要。
从生物学上来说，整合样本内和样本间的基因组、转录组和蛋白质组数据，可以帮助解释由改变的DNA拷贝数、染色体扩增和缺失事件、表观遗传沉默和microRNA表达的变化直接或间接驱动的蛋白质组活动模式，从而桥接和代表癌症生物学的更完整的画面。此外，蛋白质PTMs的分析，特别是磷酸化，能够检测由基因组变化驱动的信号网络适应。
三、蛋白基因组的生物见解从最近的癌症研究中可以得出几个重要的结论：（1）RNA表达水平通常不能很好地预测实际的蛋白质水平；（2）蛋白基因组使得能够更全面地表征信号和调节途径，从而能够洞察在给定肿瘤中哪些途径被激活和失活；（3）蛋白基因组有助于推定的新抗原；（4）蛋白基因组有助于优先考虑可能作为致癌驱动因素的基因组畸变（5）蛋白基因组这种结合的分子信息，可以洞察患者对治疗的反应以及潜在的耐药性或毒性机制。一旦理解了基因组和蛋白质组的相互作用，这一基础就有可能将靶向抑制剂的使用扩展到表观遗传激活的信号通路，以预测治疗结果并设计新的药物组合。
四、在临床试验和药物开发中实施蛋白基因组的机遇和挑战蛋白基因组学正在成为临床环境中的一门新学科，因为它有潜力填补单一组学方法存在的临床空白。虽然用于进行蛋白基因组学的个别方法在研究环境中得到很好的验证，但它们面临着几个挑战：这些挑战中最突出的是需要活检规模解决小量样本来进行蛋白质组学表征；能够满足临床实验室要求和蛋白质组学测量的监管考虑；以及需要有效的合作和涉及大型数据集的数据共享，同时保持公众对这些数据集的访问。
五、未来方向：精确肿瘤学的下一个地平线在这种情况下，精确肿瘤学的未来将取决于技术进步：（1）包括组织采集技术的持续改进。随着质谱和信息技术的进步，将允许对临床癌症活检标本进行更快速、定量的全面蛋白质组学检查。同样重要的是提高在治疗前后测量肿瘤活检中各种PTMs的能力。在治疗过程中获得的连续蛋白基因组数据有望揭示药物作用和细胞对治疗的反应/抗性的机制，这在任何其他方法中都很难获得。对这些治疗相关分子变化的定量评估也有可能加速癌症联合治疗的发展。（2）另一个重要的领域是以单细胞分辨率定量分析蛋白质网络的能力，以帮助理解肿瘤中普遍存在的分子异质性，以及肿瘤内不同细胞类型与其微环境之间的特殊相互作用。（3）通过人工智能(AI)和机器学习(ML)技术将成像数据(组织病理学和放射学)与分子数据(基因组学和蛋白质组学)连接起来，以快速分析大型数据集，将在精确肿瘤学中发挥重要作用。