AAV基因疗法EBT-101即将实现HIV-1的功能性治愈(3)

▲ Excision BioTherapeutics公司研发管线
基因疗法治疗HIV
使用基因编辑工具治疗HIV主要有两种策略：第一种策略是通过切除原病毒基因组进行治疗，如EBT-101；第二种策略是阻止新的感染，通过基因编辑的方法改造细胞，突变病毒感染所需的受体（CCR5），从而阻断病毒感染，旨在功能性治愈。目前国内外多家医疗机构都在基因疗法这一赛道上找寻HIV治疗的新方法。

1.用CRISPR/Cas9基因编辑造血干细胞技术
我国科学家北京大学-清华大学生命科学联合中心的邓宏魁等人完成了世界首例基于基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病的案例。邓宏魁团队发表的研究论文显示，利用前期优化的CRISPR/Cas9基因编辑造血干细胞技术，在供者的CD34 细胞上实现了17.8%的CCR5基因敲除效率。在移植后的19个月随访中，患者白血病处于完全缓解状态，供者细胞完全嵌合，骨髓细胞基因组能够持续检测到CCR5基因编辑。停药期间CCR5敲除的CD4 T细胞数提高了约1.5倍，提示CCR5基因编辑的T细胞具备抵御HIV的入侵的能力和一定程度的生存优势。此外，通过对患者移植后多个骨髓样本的全基因分析，并未发现基因编辑的脱靶效应和相关的副作用。该研究初步证明了基因编辑成体造血干细胞移植的可行性和安全性，且CRISPR/Cas9技术比传统的基因编辑技术更易用、低成本。
2.“一次性基因和细胞疗法”AGT103-T
AGT103-T是AGT公司研发的一种基于慢病毒载体的基因疗法，旨在彻底清除HIV，该疗法可以修复HIV对免疫系统造成的损害，并允许自然免疫反应来控制病毒。AGT的第一阶段RePAIR试验（NCT04561258）正致力于研究该公司的“一次性基因和细胞疗法”，旨在帮助HIV患者脱离终身ART治疗。AGT103-T涉及经过基因改造以抵抗艾滋病毒的特异性CD4 T细胞，从患者身上采集外周血细胞样本，选择识别HIV Gag蛋白的CD4细胞，将一种无害的慢病毒载体插入使CCR5受体失效的基因，让HIV利用CCR5受体进入细胞，使经过修饰的CD4细胞体外繁殖并最终输送回体内。