《科学》：深度打击潜伏的HIV！科学家发现可识别HIV蛋白酶，启动感染细胞程序性死亡的炎性小体，有助于彻底消灭体内病毒库(2)

那研究团队是如何发现CARD8这一“报警器”呢？我们知道，在大多数情况下，机体通过细胞内受体识别不同危险的刺激信号，从而引起抗感染的级联反应。其中， NLRP1是能形成炎症小体的受体，其含有未知功能的FIIND结构域和CARD结构域，因涉及的信号通路与许多疾病都息息相关，是被众多科学家研究的对象[3]。
研究发现，小鼠中NLRP1b N端，能被炭疽芽孢杆菌致死因子蛋白切割，之后引起炎症小体组装和激活Caspase-1（CASP1）下游信号，使细胞发生程序性死亡[4-5]。而人的CARD8与鼠的NLRP1结构相似，且CARD8具有在淋巴组织中高表达的特点，与CD4 T细胞和巨噬细胞的炎性体活化有关[6-7]。
这表明在淋巴组织中，CARD8作为炎性小体感受器可有效发挥作用，而CD4T细胞是HIV-1感染的关键细胞。研究人员据此猜测，CARD8炎性小体可能是一个HIV-1感染的“警报器”，可触发感染细胞的死亡。
为了验证这一猜测，他们开展了一系列实验。首先，他们构建了用HIV-1感染表达CARD8的人肾上皮细胞（HEK293T），发现CARD8的N端被HIV-1蛋白酶切割了两次，而在感染突变的HIV-1细胞中（HIV-1蛋白酶无活性），CARD8的N端则无法被切割。研究者认为，CARD8是无法检测没有活性的HIV-1蛋白酶的。
通常情况下，被感染细胞中的HIV-1为了更好地潜伏，都会使蛋白酶不具活性，只有离开受感染的细胞后，HIV-1蛋白酶才会活化，这也就意味着HIV-1蛋白酶不仅逃过了细胞内CARD8的监测，还开始繁衍自己的后代了。那如果能在感染细胞内活化蛋白酶，就能拆穿HIV-1的诡计，靶向消灭它。
幸运的是，在2006年有报道称，临床上治疗感染HIV的非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）药物，如利匹韦林(RPV)和依非韦伦(EFV)，可增强细胞内Gag-Pol多蛋白二聚作用，引起潜伏的HIV-1蛋白酶活化[8]。