Blood(IF22.1)|组学大牛MatthiasMann利用DIA蛋白组发现……(5)
2023-04-29 来源:飞速影视
图5 AML1-ETO转化的造血干细胞依赖于PLCG1
6. PLCG1是维持AML1-ETO白血病干细胞所必需的
为了在体内证实以上推测,研究人员将亚致死剂量的AE/ k转化的Plcg1F/F Mx-Cre 和Plcg1 / Mx-Cre 白血病干细胞注射到受体宿主中,并在移植后的连续时间点监测,发现在注射pIpC诱导crec之前,两组白血病干细胞具有相似定植能力。注射pIpC后,每个受体小鼠的AE/K Plcg1 / 细胞总数增加,直到发生明显致命的白血病。Plcg1缺失导致受体宿主白血病发育丧失,白血病干细胞在外周血中数目下降,白血病干细胞出现分化诱导,细胞周期丧失,而对正常的造血干细胞无影响。连续注射5-氟尿嘧啶恢复造血功能,进一步证实只有AE驱动的AML白血病干细胞依赖于PLCG1维持自我更新能力。
图6 PLCG1维持白血病干细胞的功能
7. Ca2 信号的药理学干扰抑制AML1-ETO白血病干细胞的功能
到目前为止,还没有针对PLCG1的特异性抑制剂。为了评估AE转化细胞中依赖PLCG1的相关细胞功能,研究人员进行了深入的蛋白质组学分析,发现PLCG1缺失后412个蛋白显著下调。GSEA分析发现PLCG1缺失后,下游Ca2 -信号通路变化极明显。研究人员添加钙调神经磷酸酶抑制剂环孢素A(CsA)后,发现AE阳性细胞增殖能力显著降低,AE阳性白血病小鼠体内白血病症状减轻,导致二次受体宿主的疾病发病延迟,生存期延长,同时对AE阴性的MA9白血病小鼠无影响。此外CsA处理后,白血病干细胞数目减少,原代AE阳性AML细胞集落减少,而在正常造血干细胞中无影响。说明,靶向Ca2 -信号的药物CsA,可以干扰AE驱动的白血病干细胞,进而影响AE-AML的发展与维持。
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