《自然》重磅：肿瘤免疫屏蔽场的“操盘手”，终于被抓住了(3)

那么CD8 T细胞为啥不能进到DDR1高水平的肿瘤内部呢？
Li Rong团队打算从头捋起。
一般来讲，CD8 T细胞浸润肿瘤有三关：血管外渗、肿瘤诱导的趋化作用和穿越细胞外基质（ECM）。
将Ddr1-WT肿瘤和Ddr1-KO肿瘤对比一番之后，Li Rong和他的同事发现：二者的血管无甚差异；肿瘤本身除了DDR1水平之外，在趋化因子和抗原等方面也没有差异。
为了进一步挖掘信息，研究人员甚至还比较了Ddr1-WT肿瘤和Ddr1-KO肿瘤，分别在免疫缺陷小鼠、免疫正常小鼠和体外条件下的转录组差异。
汇总所有的信息之后，Li Rong和他的同事发现，所有的信息似乎都指向了肿瘤基质细胞。或许该研究研究DDR1缺失对这个群体的影响了。
遗憾的是，他们没有发现DDR1缺失对肿瘤基质细胞有显著的影响。看来还是得回到DDR1本身。

Li Rong教授（图源：乔治·华盛顿大学）
前面我们介绍过，DDR1是一个跨膜的受体酪氨酸激酶，它的胞外结构域（DDR1-ECD）能与胶原蛋白结合，触发下游的信号传导事件[10]。既然毫无头绪，那就一点点研究DDR1的各部分功能。
Li Rong团队注意到，在Ddr1-KO肿瘤中表达全长的DDR1或删除了激酶结构域的DDR1（ΔKD），都能恢复Ddr1-KO肿瘤在免疫正常小鼠体内的生长。值得注意的是，同时缺乏跨膜和激酶结构域的DDR1-ECD，竟然也能支持Ddr1-KO肿瘤的生长。
不难看出，DDR1结合胶原蛋白的能力，极有可能是促进肿瘤生长的关键。
为了确认这一发现，Li Rong和他的同事给DDR1-ECD引入基因突变。他们发现，那些没有损害DDR1-ECD结合胶原蛋白能力的变异，不会损害DDR1-ECD促进肿瘤生长的能力；而破坏了DDR1-ECD结合胶原蛋白能力的变异，会导致DDR1-ECD促进肿瘤生长的能力大幅下降。