《自然》重磅:肿瘤免疫屏蔽场的“操盘手”,终于被抓住了(4)
2023-07-14 来源:飞速影视
不同的变异对肿瘤生长的影响
总的来说,以上数据表明,DDR1的胶原蛋白结合能力——而不是其激酶活性——是促进肿瘤在免疫能力强的小鼠体内生长所必需的。
那么DDR1的胞外结构域(DDR1-ECD)又是如何帮助肿瘤屏蔽免疫细胞的呢?
这个时候,Li Rong和他的同事注意到,之前已经有研究发现表达DDR1的细胞会脱落DDR1-ECD[11],而且多聚体形式的DDR1-ECD能重塑胶原纤维[12]。
但是这一现象的生物学意义仍不为人知。或许这就是突破口。
通过进一步观察,Li Rong团队发现,Ddr1-WT肿瘤边缘的胶原纤维长而整齐,而Ddr1-KO肿瘤的胶原纤维短、不整齐,且分散。神奇的是,在免疫缺陷小鼠身上,Ddr1-WT肿瘤和Ddr1-KO肿瘤的胶原纤维,无论是长度还是排列都没有差异。这意味着胶原纤维的这种变化,是肿瘤与免疫系统之间交战的结果。
注意看纤维的差异
随后,Li Rong和他的同事发现,瘤内注射正常的DDR1胞外结构域能增强胶原蛋白纤维的排列,抑制免疫细胞浸润;而注射DDR1胞外结构域的功能缺失突变体就没有这个效果。
现在,所有问题都搞清楚啦。
就拿本研究关注的三阴性乳腺癌来说,肿瘤与免疫系统的交锋,可能促进了DDR1胞外结构域的脱落,胞外结构域一手操办了胶原纤维的排列,给肿瘤打造了一个“刀枪不入”的免疫屏蔽场。
机制插图
在研究的最后,Li Rong团队还筛选了靶向DDR1胞外结构域的特异性单克隆抗体,证实在肿瘤形成之后,特异性抑制DDR1胞外结构域的活性,有良好的抗肿瘤活性,甚至能让肿瘤完全消失。那些被特异性单克隆抗体处理过的肿瘤免疫细胞浸润增多,肿瘤边缘的胶原纤维排列不整齐、较短。这再次证实了前面的发现。
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