揭秘“生物导弹”ADC药物进阶之路：如何击败大BOSS“连接子”(2)

因此选择一个合适的连接子对于制备一款成功的ADC来说至关重要。理想情况下，连接子需要同时具备以下三种特性:
第一，连接子在血液中具备稳定性。
因为ADC药物的半衰期比较长，所以需要连接子的性质稳定，这样才能防止连接子在血液中被分解提前释放毒素。
如果连接子在血液中不够稳定，就会导致ADC在进入肿瘤细胞之前就被分解，药物对肿瘤的打击作用就会降低，甚至会误杀其它细胞。想想看，还没到达战场，武器就丢得七七八八，仗还怎么打？
第二，连接子能准确在目标位置释放弹头。
ADC就像携带核弹头的导弹，讲究必须一击即中，打歪了不是闹着玩的。
试想一下，作为抗体导航和毒素弹头的连接器，如果连接子到达指定位置却无法释放弹头，那便无法精准杀伤肿瘤。反过来，如果连接子提早断裂，弹头便会打入友军阵营，给自身带来极强的副作用。
第一款上市的ADC药物Mylotarg，就是因为连接子不能选择性释放，出现脱靶问题，产生了很强的肝毒性，加上药效一般而在2010年被退市。虽然2017年Mylotarg又恢复上市，但FDA对它打上了黑框警告其毒性。
第三，连接子要有一定的亲水性。
ADC的疏水性越高，被清除率也越高。这是因为毒素多为疏水性，疏水性的连接子与疏水的毒素结合后会促进ADC的聚集。聚集后的ADC很容易被免疫系统发现，当作异物被迅速清除，这会导致进入肿瘤细胞发挥作用的ADC数量减少，药效降低。
总的来说，除了具备亲水性，还需要连接子张弛有度，当稳则稳，当断则断。这一看似矛盾的要求，使连接子的研发面临极大的挑战，也一度导致在第一代ADC后出现断层，近十年没有新ADC药物的问世。
不过，随着技术的进步，连接子种类增多，也越来越强，接近于理想状态。
/ 02 /
连接子的三次迭代
围绕着连接子，ADC进行了三代升级，逐渐分化出了可裂解连接子和不可裂解连接子这两种流派。
先来看可裂解连接子。顾名思义，就是进入细胞后可以裂解的连接子。根据裂解机理不同分为，化学裂解连接子和酶裂解连接子。其中，化学裂解连接子包括腙键和二硫键，酶裂解连接子主要包括葡萄糖键和多肽键。
以Mylotarg为代表的第一代ADC选用的，多为酸依赖性断键的可裂解连接子。其作用机制说起来很简单，根据血液和肿瘤细胞内PH值的不同，而进行选择性断键，典型的例子是腙键。