揭秘“生物导弹”ADC药物进阶之路：如何击败大BOSS“连接子”(4)

ADC药物Polivy使用的就是Val-Cit连接子，不过由于本身疏水性较强，造成ADC聚集和沉淀，导致它很难有高DAR（药物抗体比）。
每个抗体上连接的细胞毒药物的个数即为药物抗体比。从下图中可以看出，当DAR越大时，ADC药物的药物代谢速率增加，半衰期降低，全身毒性也会随之增加。

但也并非越大越好。DAR过大，ADC药物就很容易在血浆中聚集进而被清除；DAR过小，ADC药物可能无法达到理想的治疗效果。研究普遍认为，DAR在2-4之间是ADC药物的最优选。而连接子的主攻方向，也主要围绕着如何提高它的亲水性和DAR。
DS-8201的出现，是一个颠覆性的变化。核心在于，它的连接子不只满足于稳定不脱落，还朝着追求药效的方向改善。
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ADC快速发展，
连接子还需要更强
第一三共的DS-8201之所以受到如此高的认可，新的小分子毒素和旁观者效应很重要，但最关键的还是连接子的进步。
DS-8201采用的是GGFG四肽连接子，很好地解决了DAR过低的问题。
这种可切割的亲水多肽连接子既阻止了聚集体的产生，还打破了以前DAR在2-4之间的限制。
DS-8201的DAR最高可以达到8，同时DS-8201还有很强的旁杀者效应，这也是为什么DS-8201能够在头对头的临床试验中战胜T-DM1的原因之一。
当然，除了前述连接子外，还有许多连接子处于研发路上，例如磷酸酶和焦磷酸酶连接子、β-半乳糖苷酶连接子、硫酸酯酶连接子等。
随着连接子问题的解决，ADC的发展步入黄金时代。目前全球获批ADC药物已有14款，其中9款都是近3年获批上市。
不积跬步无以至千里，不积小流无以成江海。ADC的进步也不仅仅归功于某一方面的进步，而是抗体、毒素、连接子、连接方式等多方面技术的积累而成。
从第一代ADC到第三代ADC，跨越了20余年，经过数次技术升级，最终才迎来ADC的高光时刻。尽管如此，但不得不承认的问题是，已经上市的ADC仍然存在着未解决的问题。