揭秘“生物导弹”ADC药物进阶之路：如何击败大BOSS“连接子”(3)

Mylotarg使用的腙键，理想状态下只对酸性环境敏感，一旦ADC转运到溶酶体内（pH4.8），在酸性环境下就会通过水解断键，使得毒素释放。
但实际情况却与想象不同。在体循环中（pH 7.4），尽管处于碱性环境，腙键也会缓慢水解，从而导致毒素在血液中缓慢释放，产生脱靶毒性。
为解决这一问题，第二代ADC选择了不可裂解连接子。
相较于可裂解连接子，不可裂解连接子不会发生脱靶，稳定性要强很多。
使用不可裂解连接子的ADC药物被肿瘤细胞内吞后，进入溶酶体进行降解，抗体被蛋白酶降解为氨基酸，而连接子不会被降解，最终形成氨基酸-连接子-小分子毒物复合物。
硫醚连接子是不可裂解连接子的最常用的。第二代ADC的代表药物，T-DM1采用的就是硫醚连接物(SMCC)。

虽然相比第一代ADC，第二代ADC得到了加强，但其仍然存在不足，即不可裂解连接子无法发挥旁杀效应。
可裂解的连接子在ADC药物被裂解后，释放出来的小分子毒药物可以穿透细胞膜，并杀死周围的肿瘤细胞，这就是旁观者效应。
与此相反，不可裂解的连接子，抗体部分即使被蛋白酶降解，仍有氨基酸残基与连接子和细胞毒物相连，这种带电荷的降解产物无法穿过细胞膜，自然也就无法发挥旁杀效应。因此，这类ADC药物虽然稳定性高，但肿瘤杀伤力比较逊色。
到了第三代ADC，兜兜转转又选择了可裂解连接子。不过与第一代可裂解连接子的机制不同，第三代连接子选择了酶依赖性连接子。
也就是根据肿瘤内和血液中酶的不同，选择肿瘤细胞内特有的酶来使得连接子断裂。相比酸依赖性连接子，酶依赖性连接子的稳定性要更强。
Val-Cit（缬氨酸-瓜氨酸）二肽是ADC中最常用的可裂解连接子，它可以被溶酶体内的组织蛋白酶所剪切。肿瘤细胞溶酶体内的组织蛋白酶含量远高于血液中溶酶体含量，所以这种连接子在血液中有比较好的稳定性。