I类HDACs是乳酸化修饰“eraser”

赖氨酸酰化修饰(lysine acylation)是一种广泛存在的、进化上高度保守的蛋白质翻译后修饰 (post-translational modifications, PTMs)类型，通过表观遗传调控等方式，影响多种生理、病理进程。目前已知，代谢物质可以通过多种途径影响赖氨酸酰化修饰[1]，例如（1）脂肪酸活化形成脂酰CoA后，如乙酰CoA、琥珀酰CoA、β-羟脂酰CoA等，在组蛋白乙酰基转移酶 HATs 和组蛋白去乙酰化酶 HDACs作用下，以酶促反应途径调节蛋白质赖氨酸特定修饰水平；（2）某些二羧基脂酰CoA，如琥珀酰CoA、戊二酰CoA、3-甲基戊烯二酰CoA等，可通过分子内催化生成游离CoA-SH和高反应性环酸酐，以非酶促反应方式直接修饰赖氨酸；（3）其他代谢物，如NAD 、α-酮戊二酸，作为重要的辅助因子，还可以通过影响 (去) 修饰酶活性以调节PTMs。
乳酸 (lactate)是细胞糖酵解途径重要的含碳代谢产物，它的生物学功能因肿瘤细胞中Warburg effect的存在，而得到了研究广泛关注。 作为一种手性化合物，乳酸通常以3种光学异构体形式存在，即D-体，L-体及外消旋体DL-体，其中，L-乳酸(L-lactate)是人体和大多数哺乳动物糖酵解代谢主要产生的物质，在肿瘤、败血症、自身免疫性疾病等病理状态下显著增多，最高可达40 mM。最新研究表明，与其他脂肪酸类似，L-乳酸也可以形成相应的脂酰辅酶A —— L-乳酰CoA (L-lactyl-CoA)。更为重要的是，芝加哥大学赵英明教授则在Nature上首次报道，乳酸是重要的表观遗传调控分子，在“writer”组蛋白乙酰基转移酶p300作用下，使组蛋白发生乳酸化修饰 K (L-la)，调控免疫激活过程中巨噬细胞极化相关基因表达[2, 3]。
然而，目前有关K (L-la) 的调控机制研究尚处于初期阶段，乳酸化修饰“eraser”仍未见报道。另一方面，细胞中D-乳酸 (D-lactate)主要经由乙二醛酶代谢甲基乙二醛 (MGO)等具有高糖化活性的α羰基醛产生，尽管正常细胞中D-乳酸浓度低至 nM级，但在特殊情况下 (如短肠综合征)，血液中D-乳酸浓度也可达到3 mM。值得注意的是，有报道指出，乙二醛酶代谢中间产物——乳酰谷胱甘肽(LGSH)也可以通过非酶促反应的方式，直接修饰赖氨酸导致K (D-la) [4]。但是，K (L-la) 和 K (D-la) 之间存在怎样的相互联系，现在却未有研究正面回答。2021年3月，在生物预印本bioRxiv上传的题为“Class I Histone Deacetylases (HDAC13) are Histone Lysine Delactylases”研究文章中，芝加哥大学赵英明教授携手哥本哈根大学Dominique O. Gaffney教授等研究人员首次详尽检测了所有18种HDACs对乳酸化修饰的潜在调控作用，发现 Ⅰ类HDACs (HDAC 1-3)是体外最有效的赖氨酸乳酸化修饰“eraser”，其中HDAC1和3也在细胞中发挥去乳酸化活性。