【粤开医药深度】HER2ADC渐入收获期，星辰大海，砥砺前行

摘要
针对实体瘤的ADC药物近年来发展迅猛。在全球ADC药物发展初期，绝大多数ADC药物均以血液肿瘤作为适应症，仅Kadcyla布局实体瘤适应症。这一现象的根源在于早期使用腙键作为Linker。腙键易在低PH值环境中水解，在血液循环中会出现缓慢水解的现象，导致采用腙键技术难以设计出靶向实体瘤的ADC药物。近年来，随着多肽键等新一代Cleavable linker的运用，靶向实体瘤的ADC药物迎来了发展的黄金时代。
受全球创新浪潮的冲击和ADC药物的更新迭代，HER2 ADC药物的研发热情高涨，一大批生物医药企业相继奔赴HER2 ADC药物创新的战场。罗氏、第一三共、阿斯利康、荣昌生物、浙江医药、科伦制药等均在此领域深耕细作，技术不断成熟、适应症持续拓宽。
放眼全球，第一三共/阿斯利康的Enhertu正凭借独特的设计和优异的临床数据开创属于自己时代。通过DAR高达8的设计，Enhertu正在打破传统的观念——最优DAR值应控制在2-4间。而DNA拓扑异构酶抑制剂（DXd）的使用，突破了微管抑制剂抗癌谱狭窄的瓶颈，使晚期胃癌、尿路上皮癌等顽疾的治疗进入ADC时代。
聚焦国内，荣昌生物的RC48采用创新型抗体Disitamab，较曲妥珠单抗更低的EC50有望进一步降低ADC药物常见的不良反应等问题，试验数据亦表明RC48的肝毒性低于同类HER2 ADC产品。而晚期胃癌适应症的上市申报已于2020年8月递交NMPA，有望在国内率先掀开ADC治疗晚期胃癌的序幕。
浙江医药的ARX788凭借非天然氨基酸定点偶联技术，设计出高均一性的ADC产品，体内代谢产物仅有pAF-AS269，无游离毒素AS269。即使ADC药物被胞吞发生降解，AS269仍然与非天然氨基酸链接，展示出非天然氨基酸技术的超强稳定性。
国内HER2 ADC大战一触即发，强强对决，细节取胜。ADC药物的成功绝非单因素的优化，而是多种因素下的最优结果，细胞毒药物的优化、DAR的优化、偶联方式的优化等，小小的技术突破或产生巨大的药物差异性。此外，Bystander effect可能诱发的健康细胞的“误杀”问题、因MDR引发的payload耐药等问题值得关注。
除了创新性的技术，做时间的朋友，与时间赛跑是医药创新老生常谈的话题。加速、加速、再加速，提早纳入医保，实现以量换价，或许能拥抱更广阔的天空。此外，遴选“人迹罕至”的适应症则是创新的另一思路，不拘泥于乳腺癌适应症，HER2 ADC药物未来大有可为。