【粤开医药深度】HER2ADC渐入收获期，星辰大海，砥砺前行(5)

二、抗体、细胞毒药物、连接技术三位一体
ADC药物涉及的技术和工艺表现出高度的多样性、复杂性和演变性，差异化的设计会带来全新的产品。在ADC药物的设计中，抗体（靶点）、细胞毒药物（Payload）、连接技术（Linker）是三大关键考量因素。
（一）抗体（Antibody）：靶点选择、抗体选择、抗体修饰、抗体内吞
（1）靶点选择
目前获批上市的ADC药物共涉及8个靶点，其中CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA 5个靶点的适应症为血液肿瘤；HER2、Nectin-4、Trop-2的适应症为实体瘤。此外，LIV-1、TF、c-Met、Claudin等靶点正逐步从幕后走向台前。从研发的角度思考，尽管HER2、CD22、CD30等靶点较为成熟，研发风险较低，但竞争相对激烈，存在研发扎堆的风险。
ADC药物的靶点选择应注意特异性、内化作用、表达水平、抗原异质性等关键问题。就特异性而言，理想的靶点应当是在病变组织表达，在正常组织不表达。退而求其次，可选用在病变组织高表达，在正常组织低表达的靶点。内化作用是指抗原能够介导细胞快速内化ADC，ADC药物进入肿瘤细胞后，可进入溶酶体分泌化学毒物裂解靶细胞。表达水平是指抗原表达量应达到允许一定数量的ADC药物进入细胞的浓度。抗原异质性是指抗原在同一时期或不同时期表达的差异。

（2）抗体选择
从第一代ADC到第二、三代ADC药物，抗体经历了鼠源抗体、人鼠契合抗体到人源化抗体的转变。在第二、三代ADC药物中，人源化抗体已被广泛使用。
早期鼠源抗体和人鼠契合抗体能够被人体免疫系统识别，引起人抗鼠抗体反应，导致抗体药物被免疫系统当作异源蛋白而被快速清除。人源化和全人源化抗体可以克服人抗鼠抗体反应，提高抗体亲和力。