【粤开医药深度】HER2ADC渐入收获期，星辰大海，砥砺前行(4)

抗体偶联药物可分为第一、二、三代ADC。
第一代ADC药物：脱靶毒性高，药物效力低。2000年，全球首个ADC药物Mylotarg经FDA批准上市，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33 的急性髓系白血病。2004年， Mylotarg验证性Ⅲ期研究启动，但试验发现Mylotarg治疗组有致命的肝损伤，联合用药组的死亡率明显高于单独化疗组（5.7%vs1.4%），且未表现出明显的生存收益。鉴于此，辉瑞于2010年将Mylotarg自主撤市。

第一代ADC药物有诸多失败的设计，在payload方面，药物效力不足，不足以杀死癌细胞；在靶点方面，靶点抗原的低表达导致药物递送量少；在Linker方面，二硫键较不稳定，脱靶毒性较高；在抗体方面，第一代ADC药物使用的是鼠源单抗而非人源单抗，导致免疫反应和人抗鼠抗体的产生。
第二代ADC药物：临床疗效和安全性良好，但治疗窗口窄。二代ADC药物使用了以曲妥珠单抗为代表的人源化mAb，肿瘤细胞的靶向性得以提升。在Payload方面，更有效的小分子细胞毒药物，如vedotin、emtansine、ozogamicin等被用于临床，提高了ADC药物的临床疗效。但是，第二代ADC药物仍存在较强的脱靶毒性以及产品不均一引起的ADC聚集或快速被清除等问题，治疗窗口较窄。
第三代ADC药物：第三代ADC药物结合了一代和二代失败的因素，利用定点偶联技术产生DAR为2或4的ADC，利用可剪切Linker发挥旁观者效应，大幅提升了ADC药物的稳定性和有效性，偶联脱落速度更低，药物活性高。