【粤开医药深度】HER2ADC渐入收获期，星辰大海，砥砺前行(7)

（4）抗体内吞
通常抗体进入细胞的途径有网格蛋白介导的细胞内吞，细胞膜穴样凹陷（小窝）介导的内吞、胞饮作用。其中，网格蛋白介导的细胞内吞是绝大多数ADC发挥药效作用的最重要转运途径，网格蛋白与一系列配体蛋白在细胞膜的胞质侧形成包被小窝，进而形成包被囊泡通过核内体-溶酶体途径进行细胞内运输。网格蛋白介导的细胞内吞属于吞噬作用（Phagocytosis），与胞饮（Pinocytosis）总称为内吞作用（Endocytosis）。内吞作用使一些不能穿过细胞膜的物质、蛋白质单分子等进入细胞，形成含有液体和固体的小泡，小泡和溶酶体融合，进一步被降解。

与使用ADCC效应的裸抗药物内吞越少越好不同，ADC药物要求内吞越高越好。值得注意的是，第一，并非所有的抗体均可以被内吞，内吞主要取决于抗体的靶点，如PD-(L)1难以被内吞。第二，内吞存在回吐的现象（early sorting），内吞的效率常以ADC药物的IC50（半数抑制浓度）体现。第三，内吞存在相互影响的作用，如CD19 ADC只能在没有CD21表达的B淋巴瘤细胞中内吞并发挥活性，当细胞表面同时存在CD19和CD21时，CD21会抑制CD19的内吞作用。第四，抗体亲和力越高，内吞速度越快，EC50和IC50越低时，内吞速度相对更快。