【粤开医药深度】HER2ADC渐入收获期，星辰大海，砥砺前行(8)

（二）细胞毒药物（Payload）：高毒性，中毒性药物轮番上阵
（1）细胞毒药物
常见的细胞毒药物包括微管抑制剂，如奥瑞他汀类auristatins和美登素类maytansinoids、DNA合成抑制剂（如calicheamicin、duocarmycins、anthracyclines等）和DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（Amatoxin和SN-38等）。实际上，由于竞争激烈，许多早期ADC药物并未披露Payload的选择，以规避竞争风险。

美登素类衍生物（maytansinoids）是从非洲灌木美登木中自然产生的分离物，作为抗肿瘤药物的前体分子，美登素与长春花碱的作用位点相同，均通过与微管蛋白结合抑制微管蛋白集聚从而引起细胞周期阻滞并诱发肿瘤细胞凋亡。在体外试验中，美登素对KB细胞的IC50为0.034nmol/L，效果达长春花碱的100~1000倍。目前，以美登素作为细胞毒药物的ADC药物约占在研ADC药物的20%。
奥瑞他汀类衍生物（auristatins）是一种从印度洋截尾海兔中分离出来的缩肽衍生物，通过作用于微管蛋白抑制肿瘤生长，活性较传统化疗药物高1000倍以上。在Auristatin衍生物MMAE被成功运用于Adcetris中后，全球掀起了Auristatin类ADC研发的热潮，目前已有超过20种Auristatin ADC药物处于临床试验阶段，占在研ADC药物总量的50%以上。
卡奇霉素是一类高能效的烯二炔抗肿瘤药，也是有效的细胞毒药物，从放射菌类分离而来，靶向DNA小沟，引起DNA双链断裂，抑制DNA合成。卡奇霉素疏水性强，导致每个抗体仅携带少量卡奇霉素。
SN-38为抗肿瘤前药伊立替康的活性代谢物，抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ，SN-38由于毒性过大以及较差的水溶性，不能单独用于治疗肿瘤。