【粤开医药深度】HER2ADC渐入收获期，星辰大海，砥砺前行(9)

（2）细胞毒药物的特点
高毒性：临床研究显示，输入患者体内的ADC药物中仅有一小部分能够到达肿瘤细胞，这意味着在ADC药物的设计中应考虑细胞毒性药物的强度。因此，ADC药物常使用化疗中不能使用或剂量难以提高的高毒性药物，IC50通常可达到pM级别。以微管蛋白抑制剂为例，ADC药物选择美登素类衍生物或奥瑞他汀类衍生物，而放弃使用紫杉烷类，原因在于紫杉烷类毒性过低。此外，由于技术存在局限性，ADC药物在肿瘤细胞中内化效率不乐观、Linker不稳定造成药物的提前释放，有研究统计，进入体内的ADC药物最终仅有1.56%的药物可发挥作用。
除了高毒性药物，中等毒性小分子药物正在崭露头角，如DS-8201的DXd，通过中等毒素 高DAR的设计，每一个抗体分子上偶联8个DXd，牺牲了产品的均一性，提升了抗肿瘤作用。

除了高毒性，细胞毒药物还应遵循以下原则：
第一，细胞毒药物的作用部位应该在细胞内部，如DNA/RNA、微管结构等，避免ADC药物在接触靶细胞前，伤害正常细胞；
第二，细胞毒药物须具有足够的水溶性及血清中的稳定性，疏水性的细胞毒药物容易导致抗体凝集，减少药物储存时间和在体内循环的存留时间；
第三，必须对溶酶体的降解反应不敏感。
（三）连接子（Linker）：可/不可剪切、随机/定点偶联
（1）可剪切Linker和不可剪切Linker
Linker通过共价结合作用将单抗和小分子药物连接，虽然Linker仅发挥连接作用，但linker的偶联方式会对ADC的治疗指数、PK/PD值等产生影响。理想的Linker应满足两点关键设计：一是血液循环中保持稳定，减少由于Linker的不稳定造成药物的提前释放，从而导致细胞毒药物脱靶引发的毒性反应；二是ADC药物内吞入靶细胞后，Linker应在细胞内快速释放细胞毒药物。