【粤开医药深度】HER2ADC渐入收获期，星辰大海，砥砺前行(10)

根据药物释放机制的不同，Linker通常分为可剪切Linker（Cleavable Linker）和不可剪切Linker（Non-Cleavable Linker）。可剪切Linker是指在酸性PH或溶酶体蛋白酶的作用下，Linker在靶细胞中被切割释放出小分子毒素，发挥细胞杀伤作用。同时小分子毒素可穿透细胞膜进入附近肿瘤细胞，发挥bystandereffect（旁观者效应）。
可剪切Linker是目前的研发热点，连接物主要包括二硫化物disulfides（含二硫键，在还原性胞内环境中被谷胱甘肽glutathione选择性降解，并且其空间位阻steric hindrance作用可限制ADCs在进入细胞之前的不成熟裂解）、腙键（含R1R2C=NNH，在溶酶体中的低PH值环境中降解）和多肽键（在溶酶体蛋白酶中降解）。
对于腙键和多肽键，由于腙键依靠酸水解，在血液循环中会被缓慢水解，导致腙键在血液循环中存在的时间有限。鉴于此，腙键局限于血液肿瘤，无法用于实体瘤。多肽键依靠溶酶体中组织蛋白酶水解，在血液循环中更为稳定，也能更好地运用于实体瘤的适应症中。
不可剪切Linker是指ADC药物被内吞入溶酶体后，Linker不会被降解，连接的抗体则会被降解为氨基酸，形成氨基酸-连接子-小分子毒物复合物。不可剪切Linker常为硫醚键（含S-R-S），在血液中更为稳定，但无法发挥旁观者效应。