癌症早筛行业深度报告：黄金赛道风已来，早筛市场七大问题(8)

肿瘤标志物在 DNA 层面的表现主要包括点突变、片段化、拷贝数变异、甲基化四种， ctDNA 的甲基化是重要的表观学修饰之一，可以在不改变基因序列的情况下，改变 遗传表现，从而控制基因的表达。基因甲基化发生在癌症之前，是癌症发生的重要机 制，相当于调控基因表达的“开关”，其稳定性和一致性较好，是癌症早筛的理想手 段。从信号丰富度和信号强度的角度来看：（1）ctDNA 片段化的信号丰富度很强但 由于信号强度低，检测难度大；（2）ctDNA 点突变信号强度比较高，但是信号丰富 度较低，通常早期患者携带的与肿瘤相关的突变约为 60 个左右（包括驱动突变和“过 客”突变在内），而每个个体有约 31.6 亿个 DNA 碱基对可供突变，这些低频突变的 准确识别对测序技术的敏感性要求非常高，难度极大；（3）ctDNA 甲基化信号丰富度和信号强度均较高，是较为理想的检测标志物。
DNA 甲基化几乎出现在所有癌症的癌前病变及癌症早期阶段，是癌症早筛的理想标 志物。在人类基因组的 2800 万个 CpG 双核苷酸位点上，60-80%的胞嘧啶残基被甲 基化修饰，成为癌症早筛中普遍而丰富的信号来源，而且 DNA 甲基化经常发生在肿 瘤的形成过程中，肿瘤初期通常会发生抑癌基因甲基化水平升高或者原癌基因甲基 化降低的现象，因此甲基化模式的改变是癌症早筛的理想指标。
和 ctDNA 点突变相比，ctDNA 甲基化具有如下优势：
（1）是肿瘤早期发展的标志性改变，数量多、分布广：多数癌症在初期通常会发生 抑癌基因甲基化水平升高或者原癌基因甲基化降低的现象，评估数千个 CpG 位点甲基化模式的改变增加了在给定血液样本中检测到 ctDNA 的可能性。
（2）实现组织溯源：甲基化模式通常反映特定癌症的表观遗传起源，不同癌症细胞 类型有独特的 DNA 甲基化“指纹”，肝癌、肠癌、胃癌的甲基化位点都不一样，器官 特异性强，使肿瘤溯源成为可能。
（3）在基因组上有“成簇”效应，增加信噪比：ctDNA 甲基化位点的数量远超过点 突变数量，而且基因组上距离较近的 CpG 位点（胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤位点）会同时 被甲基化或者去甲基化，意味着一簇 CpG 位点（CpG 簇）可以作为整体进行分析， 通过横向模式和纵向丰度获得信号更强的甲基化小单元。成簇分布的甲基化位点拥 有更高的信噪比。