癌症早筛行业深度报告：黄金赛道风已来，早筛市场七大问题(9)

（4）不容易被与自然衰老相关的克隆造血变异所混淆，与 DNA 测序错误有效分开：大多数正常 cfDNA 来自血细胞，由于克隆性造血积累了常见的与衰老相关的变异， 类似于癌症变异，使用靶向突变方法检测点突变可能将这些变异与真正的癌细胞变 异混淆，因此需要对白细胞进行额外的平行测序来筛选出这些非癌症变异，而 DNA 测序存在错误的可能性；而这些与衰老相关的变异很少影响 DNA 甲基化位点，不需 要进行额外的测序。
ctDNA 甲基化作为癌症早筛检测标志物具有多重优势，是国内外早筛企业采用的主 流检测指标。美国癌症早筛龙头 Grail 在 CCGA-1子研究中将 cfDNA 突变、拷贝数 变异（CNV）和 cfDNA 甲基化三种标志物进行对比，结果发现 cfDNA 甲基化在信号 丰度、组织溯源等层面显著优于其他检测指标，其中靶向甲基化测序的 LoD（检测下限）接近 0.1%，能够有效捕捉来自肿瘤的信号。
3.1.2 多组学技术：“下一代液体活检”，降低假阳性率的“有力武器”
多组学检测结合多类别标志物，进一步提高检测特异性。对癌症早筛来说，提高特异 性能够减少后续不必要的检测给患者带来的经济和精神负担。要实现这一目标，一方 面可以通过开展大规模前瞻性研究来对产品进行优化，另一种策略是采用结合多种 类别标志物进行分析的多组学技术来提高检测的特异性。多组学被称为“下一代液体 活检”，是基于基因组、转录组、表观遗传组、蛋白质组等多个不同生命环节、不同 维度的分子水平的大量生物数据，利用生物信息统计分析、计算生物以及机器学习等 前沿技术，进一步提高早筛产品的检测性能。从国内外早筛企业采用的检测标志物来 看，多数企业会结合多种指标或技术综合分析，包括ctDNA 点突变、ctDNA 片段 化、ctDNA 甲基化、蛋白质标志物、AI等。以美国泛癌种早筛企业 Thrive Earlier Detection 为例，公司早筛产品 CancerSEEK 结合ctDNA 突变和 CTC（循环蛋白标志物）进行分析，再联合传统影像学筛查手段，可以将特异性提高至 99.6%，最大程 度减少假阳性结果。
癌症早筛标志物众多，NGS 技术的兴起使得 ctDNA 的检测手段更加成熟，使之成 为目前癌症早筛的主要检测对象，其中 ctDNA 的甲基化指标凭借组织溯源、增强信 噪比、特征位点数量多等优势成为大多数早筛企业的首选。另一方面，由于技术的局 限性，ctDNA 甲基化检测性能也有一定的天花板，未来结合基因组学、表观遗传学、 蛋白质组学等多个类别的多组学或成为发展趋势。已有多个临床研究表明，多组学 标志物检测的敏感性和特异性优于单一组学标志物。