特别关注｜PD-1/PD-L1在肝细胞癌治疗中的应用(3)

CheckMate 040第5队列研究了Nivolumab用于Child-Pugh B级的aHCC[6]。49例患者ORR为10.2%，mOS为7.6个月。安全性方面与Child-Pugh A级患者相类似。另一回顾性病例分析[7]中，18例Child-Pugh B级aHCC患者应用Nivolumab，17例发生3级以上AEs，5例发生3级以上TRAEs，4例患者因TRAEs而停药，ORR为17%，mOS为5.9个月。Nivolumab用于Child-Pugh B级患者需要谨慎，并有待更多循证学证据。
CheckMate 459是对比Nivolumab与Sorafenib用于一线治疗aHCC的Ⅲ期临床试验(Nivolumab 240 mg，静脉点滴，每2周一次；Sorafenib 400 mg，口服，2次/d)，在2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布了结果[8]。Nivolumab组(371例)与Sorafenib组(372例)mOS分别为16.4和14.7个月(HR=0.85，95%CI：0.72~1.02，P=0.075 2)，未达到统计意义的预定阈值，两组ORR分别为15%和7%。不同于CheckMate 040中Nivolumab作为一线用药的良好结果，该Ⅲ期临床试验没有达到预期的主要研究终点(OS)，但与Sorafenib相比，Nivolumab的疗效确实有所提高。
基于CheckMate 040的结果，2017年9月Nivolumab获得美国食品药品管理局(FDA)快速批准作为二线方案用于既往Sorafenib治疗后进展或无法耐受的肝癌患者。2018年中国临床肿瘤学会颁布的原发性肝癌诊疗指南[9]中将Nivolumab作为晚期HCC的二线治疗。由于CheckMate 459的失败，Nivolumab仍被推荐作为二线方案，但由于其表现出较好的生存获益和安全性，在2020年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南[10]中指出，当不能应用酪氨酸激酶抑制剂或其他抗血管生成药时，推荐Nivolumab作为一线用药，而且Nivolumab作为二线用药时适应证也包含了Child-Pugh B级患者。
1.2 帕博利珠单抗(Pembrolizumab)
Pembrolizumab是抗PD-1的人源化IgG4型单克隆抗体。KEYNOTE-224是评估Pembrolizumab二线治疗aHCC的Ⅱ期临床试验(Pembrolizumab 200 mg，静脉点滴，每3周一次)[11]。纳入104例患者，中位随访时间12.3个月，ORR为17%，mPFS为4.9个月，mOS为12.9个月。3级TRAEs有25例(24%)，最常见AST升高、ALT升高、疲劳和肾上腺功能不全，4级TRAEs有1例(高胆红素血症)，治疗相关死亡1例(溃疡性食管炎)。15例(14%)发生免疫相关不良事件(immune-related AEs, irAEs)，3例(3%)发生免疫相关肝炎，没有观察到HBV或HCV的活化。最新发布的KEYNOTE-224随访2年后的数据[12]显示，24个月总生存率为30.8%，ORR从17%提高到18.3%。