特别关注｜PD-1/PD-L1在肝细胞癌治疗中的应用(4)

KEYNOTE-240是Pembrolizumab(200 mg，静脉点滴，每3周一次)对比安慰剂用于aHCC二线治疗的Ⅲ期临床试验[13]。Pembrolizumab组(278例)和安慰剂(135例)组mOS分别为13.9和10.6个月，mPFS分别为3.0和2.8个月，ORR分别为18.3%和4.4%。试验结果未达到预设的统计学终点，研究结果为阴性。在Pembrolizumab组和安慰剂组，3级以上TRAEs分别占18.3%和7.5%。irAEs在Pembrolizumab组比例较高(18.3% vs 8.2%)，常见甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和肺炎。
基于KEYNOTE-224研究，2018年11月美国FDA批准Pembrolizumab作为二线治疗用于既往接受过Sorafenib治疗的aHCC患者。由于KEYNOTE-240的失败，NCCN在2019年第2版肝胆肿瘤指南[14]中将Pembrolizumab用于aHCC二线治疗的证据类别从2A改为2B。Pembrolizumab在亚洲人群中的Ⅲ期临床试验KEYNOTE-394正在进行，以期再次验证其疗效。
1.3 卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)
Camrelizumab(SHR-1210)也是抗PD-1的人源化IgG4型单克隆抗体，在我国开展了二线治疗aHCC的Ⅱ期临床试验(SHR-1201 3 mg/kg，静脉点滴，每2周或3周一次)[15]。该研究中HBV感染的患者比例较高(83%)。217例患者ORR为14.7%，mPFS为2.1个月，mOS为13.8个月。研究中发现，有少部分患者出现治疗后肿瘤病灶先增大后缩小的情况。所有级别中最常见的TRAEs为反应性皮肤毛细血管增生症(67%)、AST升高(25%)、ALT升高(24%)和蛋白尿(23%)。发生反应性皮肤毛细血管增生症的患者绝大多数见于体表皮肤，无内脏出血或死亡发生，且客观缓解比例更高(ORR 19.3% vs 5.6%)。发生3~4级TRAEs者占22%。46例发生HBV DNA水平升高，但没有患者因此中断或终止治疗。
1.4 度伐利尤单抗(Durvalumab)
Durvalumab是抗PD-L1的人源化IgG1型单克隆抗体。2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)公布了Durvalumab单药治疗实体肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验[16]中肝癌患者的中期分析结果：40例HCC患者接受Durvalumab单药治疗(10 mg/kg，静脉点滴，每2周一次)，其中93%患者既往应用过Sorafenib。TRAEs发生率80%，最常见为疲劳、瘙痒和AST升高，20%患者出现3~4级TRAEs，无TRAEs所致停药或死亡。40例患者mOS为13.2个月，39例可评估疗效，ORR为10.3%，DCR为33.3%。