我们如何感受世界？追问2021诺贝尔生理学或医学奖(11)

对于实现这一目的，我们下一步还有一个可以攻关的突破点。目前的冷冻电镜技术，大家可能听说过单颗粒重构技术。这个技术一般需要把一个个蛋白在体外纯化出来，然后通过对其照相来得到结构。但事实上，当你把这些蛋白从原来的环境剥离开来后，一些跟其环境相关的特质都会失去。我们现在有一个方法叫电子断层扫描——目前也是冷冻电镜学界致力于突破的下一个领域。这项技术有希望能在细胞原位——也就是这些蛋白还在细胞里原来的位置上——解析出它们的结构。虽然说目前这部分技术的分辨率还非常有限，但是我相信在未来几年这方面突破应该很快会到来。到那个程度我们至少可以了解清楚一个蛋白在细胞环境内是处在什么样的状态，它跟周围的其他蛋白如何相互作用，这应该是非常有用的信息。有了这份信息之后就可以结合现在常用的分子动力学模拟来构建出通道蛋白的变化过程：
我们可以依据已知的分子之间相互作用的物理学原理，用电脑去模拟和计算这些蛋白在活化过程中，其自身构象变化以及与周围蛋白相互作用的变化。当然这里通过模拟得到的信息，还需要进一步通过实验手段去验证。我觉得把这些手段结合在一起，应该是能逐渐接近这个“分子电影”的目标的。
郭雨松：刚刚高源老师说的原位的结构生物学，可以说是结构生物学的下一个突破方向。我们确实很想知道，在原位的不管是蛋白还是蛋白质的复合体，它们在一个细胞环境当中如何跟其他的蛋白质以及蛋白质复合体进行相互作用。有点类似于蛋白质的社会学——它们在整个环境当中如何相互作用。但这依然是静态的画面，刚刚高源老师说的是用分子动力学模拟可以补充进来一些动态图像。但这依然是模拟出来的、通过计算得到的结果，而在实验方面确实是有技术困难的。
但如果我们暂时不要求很高的分辨率，其实还是有一定的替代手段，比如原子力显微镜就是可以实时进行成像的一种手段。其实它在z轴上的分辨率是相当高的，可以达到纳米级以上。我2019年发表的文章讲述的正是用原子力显微镜去看Piezo的开关状态，我们也确实捕捉到了Piezo关闭和打开两种构象之间的变化。我们给脂质样品上的Piezo进行受力，也就是说它有一个天然磷脂环境，随着受力的增加，我们可以看到这个通道发生了形变——一个明确的构象变化，再把这个力撤掉后我们可以看到Piezo的形变又恢复到了原状。所以虽然原子力显微镜现在只有在z轴上有这样的分辨率，而在xy轴平面上还不能达到我们想要的分辨率，但我们已经能在静态高分辨率结构的基础上，结合原子力显微镜这样的动态实验技术，来弥补整个动态的画面。所以这一定程度上可以帮助我们得到更加完整的相当于电影画面的过程。