益方生物研究报告：在研药物瞄准大适应症，临床管线进度领先(8)

2.2.3. 已上市药物提示肝毒性，D-1553 安全性较好
已上市的两款 KRAS G12C 抑制剂均显示一定肝毒性。Sotorasib 及 Adagrasib 安全性欠 佳，使用时患者均需要监测肝功能，并且根据肝功能检测结果的情况，可能降低药物剂 量或者停药。相较 Adagrasib，Sotorasib 肝毒性有所降低。整体肝毒性中，Adagrasib 肝 毒性为 37%， Sotorasib 为 1.7%；三级肝毒性中，Adagrasib 为 7%（Grade 3 or Grade 4） ， Sotorasib 为 1.4%。
D-1553 耐受性良好，I 期临床试验中均未观察到严重肝毒性。在 WCLC 会议上公布的二 线及以上晚期 NSCLC 适应症 l 期数据（N=79）中，68 例患者（86.1%）发生 TRAE，大部 分为 1-2 级。最常见（≥20%）的 TRAE 是 AST 升高、ALT 升高、γ-谷氨酰转移酶升高、 结合胆红素升高和贫血。未报告 5 级 TRAE。此外，2023 年 3 月发表在 JTO 的更新数据显 示，75 例患者（94.9%）报告了治疗相关不良事件，30 例（38.0%）报告了 3 级或 4 级不 良事件。大多数 3 或 4 级的不良反应可控可管理，仅有 1 例患者因为不良事件永久停药。 在所有剂量水平下 D-1553 的耐受性佳，显示出良好的安全性。

2.3. 口服 SERD D-0502：SERD 药物具有优势，口服剂型有望带动销售放 量
2.3.1. 注射 SERD 成为多国指南首选推荐，口服剂型有望显著推动放量
雌激素受体（ER）属于甾体超家族的一类核受体，包括 ERα和 ERβ两类，其中 ERα 对乳腺癌中雌激素诱导基因起主导性的调控作用。ER 信号通路可以分为核信号通路及膜 信号通路。在核信号通路中，ER 与内源性雌激素结合，ER 构象改变后，形成二聚体， 与靶基因上雌激素反应元件结合，在相关辅因子协同下，调节下游基因转录，促使乳腺 癌干细胞启动。不依赖雌激素情况下，ER 通过生长因子激活的相关胞内信号通路作用， 磷酸化活化的 ER 与 ERE 结合，调控下游靶基因转录，从而促进乳腺癌癌细胞增殖。而 在镶嵌于细胞膜上 ER 介导的膜信号通路中，可以通过改变细胞内部对应蛋白的功能，使 得细胞过度增殖或者抑制细胞凋亡，从而对乳腺癌的发展起到一定作用。 选择性雌激素受体降解剂（SERD）药物是 ER 非竞争性调节剂，可以与雌激素竞争结合 ER，并与 ER 的 LBD 区结合。