【学术前沿】衰老跷跷板——DNA损伤与修复(2)

【从DNA损伤加剧到衰老】
多种多样的内源或外源的损伤因子可以通过化学方法损伤我们的DNA。为了对抗这些应激源，细胞在损伤发生之前便采取措施减少或消除一些内源损伤性分子的产生（Box 1）从而及时修复损伤，或直接清除掉一些已经积聚大量损伤的细胞（图1）。这三种水平的防御是本综述的焦点。减少毒性分子产生的最著名的机制就是在活性氧簇（ROS）与其他一些分子比如DNA、蛋白质或脂质等发生反应之前将其去除。另外，被氧化的脂质和蛋白可以与DNA反应并形成有毒的加合物。一些非酶类抗氧化剂如谷胱甘肽和维生素C和E以及一些抗氧化酶如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和过氧化物酶等可以抵抗这些反应分子并保护基因组。如果第一层防御反应失败，一些DNA损伤修复酶可以协同此进程来逆转DNA损伤以使DNA回到未受损伤的（有功能的）状态。这些高度保守的修复机制可以划分为以下几种途径：
直接逆转的修复、碱基切除修复、核苷酸切除修复、双链断裂修复以及链间交联修复（Box 2）。

图1. 抵抗DNA损伤的三个层次。(I)调节一些有毒分子，例如自由基，活性酰基和S-腺苷甲硫氨酸，以此来限制DNA中大量损伤的发生。(II)DNA修复试图纠正由于内源性或外源性因素引起的DNA损伤，以及由于正常的细胞DNA代谢过程（如DNA复制）而引起的损伤。(III)如果修复失败并且损伤加剧，细胞可能激活导致永久性细胞周期阻滞的程序，称为衰老，或通过凋亡诱导程序性细胞死亡。
Box 1：内源性DNA损伤来源
氧化应激并不是唯一可以损伤DNA的代谢副产物。复杂的病变可由许多其它过程引起。例如，乙醛是乙酰基代谢的副产物或乙醇的分解产物，它很容易与DNA发生反应，形成各种单碱基加合物，这些加合物可进一步发生反应，形成高度毒性的DNA链间交联。应对这种压力的一个重要方法是利用乙醛脱氢酶将乙醛去除，这种酶可以将乙醛分子转换成醋酸盐。因此，编码乙醛脱氢酶的ALDH2基因的点突变会导致酒精诱发癌症的易感性增加。有趣的是，乙醇脱氢形成乙醛的过程是可逆的，平衡状态主要指向乙醇，即使在中毒的情况下，乙醛水平也会在微摩尔范围内徘徊，而乙醇浓度则保持在高出乙醛浓度100倍的水平。相反，乙醛脱氢形成醋酸盐基本上是不可逆的，而且在中毒时醋酸盐可以达到毫摩尔水平。因此，细胞可能已经进化出一些生物化学过程来试图将细胞中的乙醛含量降到最低以限制这些代谢物的遗传毒性效应。