【学术前沿】衰老跷跷板——DNA损伤与修复(4)

同源重组是试图修复双链DNA断裂的两条途径之一。该过程依赖于在细胞周期的S或G2/M阶段出现的同源染色体。酶促步骤包括检测断裂，切除DNA的5’末端以及入侵染色单体中的单链DNA，之后发生入侵的DNA单链延伸，从而形成桥状结构来连接断裂的DNA区域。同源重组的遗传缺陷会导致一系列的表型，包括神经退行、小头畸形、电离辐射敏感性、身材矮小、癌症、贫血、免疫缺陷、骨骼缺陷、色素沉着改变以及性腺功能减退。
非同源末端连接是试图纠正双链DNA断裂的第二个主要途径。该过程不需要或很少切除5’DNA末端，而是简单地连接DNA末端。由于非同源末端连接在抗体基因座的DNA重组中的作用，其遗传缺陷最明显的是导致免疫缺陷。此外，患者会表现出小头畸形、身材矮小、贫血、电离辐射敏感性、心血管疾病、骨骼缺陷和免疫缺陷。
链间交联修复同样很重要，发生在DNA链间的交联是我们细胞中最复杂的损伤之一，即两条互补DNA链的共价连接。发生在此处的DNA修复可以检测到病变，并在交联链的每一侧切割一条链，从而在所谓的脱钩步骤中将交联的碱基从螺旋中翻转出来，并通过跨病变聚合酶的再合成允许桥接缺口，随后核苷酸切除修复则将未钩连的交联碱基去除。链间交联修复的遗传缺陷通常会导致范可尼贫血，这主要影响骨髓中快速增殖的细胞，最终导致骨髓衰竭和全血细胞减少。此外，范可尼贫血患者还可能患有小头畸形、身材矮小、神经退行性变、癌症、骨骼缺陷和皮肤色素沉着变化。

图I. 修复不同损伤形式的途径。直接逆转修复能够试图去纠正单碱基甲基化。碱基切除修复可纠正鸟嘌呤氧化等单碱基损伤。核苷酸切除修复可以解决大范围或螺旋扭曲损伤，例如6-4光产物或环嘧啶二聚体。链间交联修复被用于修正DNA链的共价连接而双链损伤修复解决了双链损伤。大量的临床表型与不同途径的缺陷有关。
根据来自人类和动物模型的大量数据，DNA损伤与衰老之间的关联已得到很好的解释，这些数据显示随着年龄的增长，基因组不稳定性的标记物增加。DNA损伤随着年龄增加的一个可能原因是DNA修复能力可能随着年龄的增长而减弱。在与年龄有关的疾病如痴呆症、心血管疾病和癌症中观察到DNA损伤的标志，这表明基因组不稳定性可能是这些疾病发生的原因之一。关于这一结论令人信服的证据是，在具有DNA修复蛋白遗传缺陷的病人身上观察到了早衰或加速衰老的特征（图2）。重要的是，不同途径的缺陷导致不同组织的衰老。例如，患有科克因综合症和共济失调毛细血管扩张症的人表现出过早的神经衰老特征，而患有成人早衰症和儿童早衰症的病人则表现出心血管衰老的特征。由于这些疾病表现出显著的临床异质性，同时一些基因可能对DNA修复之外的进程产生影响，且没有一种疾病可以完美地表征人类衰老，因此我们经常将这些疾病称为节段性早衰。