【学术前沿】衰老跷跷板——DNA损伤与修复(6)

表1. DNA修复障碍及其相关表型缩略词：AD，常染色体显性；AR，常染色体隐性；XLR，X染色体连锁隐性
【DNA损伤与年龄相关疾病】
随着年龄增长，暴露在阳光下的皮肤受到DNA损伤是最明显的后果之一。紫外线会引起DNA两个主要致突变的损伤——环丁烷嘧啶二聚体和6-4嘧啶-嘧啶酮，它们会导致年龄相关的癌症风险增加。这些类型的DNA损伤通常是通过核苷酸切除实现DNA修复，DNA修复缺陷的患者对阳光很敏感，阳光往往会加速他们的皮肤老化，如着色性干皮病，DNA损伤使得患癌风险增加了10000倍(图3A）。
暴露于紫外线会导致氧化应激的发生，此外，氧化应激也可以从线粒体等内源性物质中产生。最常见的DNA氧化损伤是致突变的8-氧鸟嘌呤，其已被证明随着年龄的增长会在一些组织中积累。8-氧鸟嘌呤可以通过碱基切除从而被修复，切除受损碱基的过程中，会引起含有受损碱基的DNA链断裂。碱基切除修复缺陷的患者，尤其是涉及DNA断裂的缺陷，常导致神经退行性疾病。值得注意的是，单链和双链DNA断裂会激活poly-ADP-ribose（PAR）聚合酶1（PARP1），该酶的活性随着年龄的增长而增加，表明DNA断裂在老年人中积累。PARP1的过度激活导致底物NAD 的耗竭、细胞内氧化还原稳态的改变、乳酸生成增加以及乙酰辅酶A减少，这将导致如神经递质和髓鞘合成发生等细胞代谢发生广泛变化(图3B)。在一些年龄相关的神经退行性疾病中检测到PARP1被激活，且也观察到双链DNA断裂的标记物(53BP1和γH2AX)。
这两种标记物在多种组织和衰老细胞中都是随着年龄增长而持续增加的，这表明双链DNA断裂可能随着年龄增长而累积。
氧化性DNA碱基损伤也可能导致与年龄相关的点突变增加，这种突变在许多组织中都可以观察到，包括一些非复制性组织，如大脑中的神经元集合体。然而，特异性修复诱变性错配碱基的DNA错配修复途径发生遗传缺陷的患者很容易患癌症，但不会发展成神经退行性疾病(图3C)。因此，目前仍不清楚点突变导致衰老的可能原因。
DNA损伤除了引起突变对复制性组织产生直接影响外，还可能导致复制停滞和细胞死亡。这些被认为是某些DNA修复疾病的潜在致病结果，例如，范可尼贫血、布鲁姆综合症和Werner综合症，这些疾病普遍存在性腺机能减退、贫血和脱发等特征。这些特征也出现在正常衰老过程中，人们很容易推测这些特征可能是由复制过程中的类似问题引起的，特别是在干细胞中(图3D)。