【学术前沿】衰老跷跷板——DNA损伤与修复(7)

图3. DNA损伤的病理学。（A）紫外线会引起致突变的DNA损伤，这种损伤通常是通过核苷酸切除修复来修复的，但可能会随着衰老而导致癌变。（B）DNA损伤（例如链断裂）导致聚ADP-核糖（PAR）聚合酶1（PARP1）活化以及NAD 和乙酰辅酶A的丧失，从而导致线粒体功能障碍和神经退行。（C）点突变，例如，如果错配DNA修复功能失调，肿瘤抑制因子的缺失可能导致年龄相关的癌变。（D）复制缺陷或损伤引起的复制停滞可能会导致干细胞丢失和复制性组织（例如性腺、毛发和骨髓）功能障碍。
【基因损伤未修复的后果】
如果修复失败，损伤积累，就会产生三种结果：细胞转变为癌细胞；细胞进入被称为衰老的不增殖状态；或者细胞通过凋亡等方式死亡。值得注意的是，所有这些结果都随着年龄的变化而改变。
细胞死亡
作为一种程序性细胞死亡，细胞凋亡是正常细胞更新以及其他许多生物学过程所必需的。细胞可通过Bcl-2活化的半胱天冬酶、细胞膜上死亡受体的信号或细胞毒性T细胞（Tc细胞）分泌的颗粒酶B等诱导凋亡发生。内切酶和蛋白酶被活化的半胱天冬酶激活，最终导致细胞死亡。然而，随着年龄的增长，细胞凋亡活性发生了变化。有报道称在心脏、肾脏、骨骼肌和Tc细胞中细胞凋亡增加可能导致这些组织的细胞数量减少。这种跨组织的细胞凋亡的增加可能是由于自由基的增加，导致进一步加剧了老化细胞中DNA损伤的积累。随着年龄的增长，细胞发生癌变和功能失调的风险增加，因此，增加年老细胞的凋亡被认为是一种防御策略。在其他组织，如结肠中，细胞凋亡随着年龄的增长而减少，这可能有助于衰老细胞和年龄相关癌变的积累。
另一种细胞死亡方式特别有趣——依赖性细胞死亡，因为DNA损伤是其起始过程中的核心。在这个过程中，DNA损伤应答蛋白PARP1的激活是导致PAR聚合体形成、凋亡诱导因子(AIF)激活和独立于细胞凋亡蛋白酶的细胞死亡的起始反应。依赖性细胞死亡与年龄相关的神经退行性疾病有关，尤其是帕金森氏症，这种疾病会发生DNA损伤。在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症患者的神经元中发现了双链DNA断裂标记物的积累，这表明与年龄相关的DNA断裂可能通过依赖性细胞死亡导致神经退行性疾病。依赖性细胞死亡也与慢性心力衰竭和糖尿病相关。