【学术前沿】衰老跷跷板——DNA损伤与修复(8)

细胞衰老
如果一个细胞在DNA损伤的情况下免于死亡，就会发生衰老，从而处于非健康和促炎状态之间。细胞可以通过各种刺激进入衰老状态，如体细胞的复制性衰老、致癌基因诱导的衰老和过度的DNA损伤。年轻时，细胞衰老有助于肿瘤抑制、伤口愈合和组织发育；然而，随着年龄的增长，这些细胞会积累，并可能导致许多疾病。衰老细胞采取一种称为衰老相关的分泌表型的促炎性分泌组，来增加炎症细胞因子的分泌并促使促炎性微环境的形成。总的说来，p53、p21和p16参与诱导性细胞衰老，以应对过度的DNA损伤。从DNA损伤部位发出的信号，而不是损伤本身，似乎参与了达到基因毒性应激阈值后衰老状态的形成。因此，某些点突变和衰老并不相关，如在错配修复缺陷中所看到的，它们不能激活典型的DNA损伤反应，相反，可以激活DNA损伤应激的DNA断裂或双链螺旋扭曲的病变则可引发衰老。
这些发现表明DNA损伤应激可能会驱动一些功能衰退过程，如神经退化和肌肉衰减症，而点突变由于没有影响细胞生长可能难以被检测到。DNA损伤应激的过度激活与神经退化相关，而诸如在Lynch综合症（DNA错配修复缺陷疾病）中看到的修复的超突变性则和癌症相关。进一步支持这一假设的是，p53或p16中促进衰老信号传导的突变存在于癌症中最常见的突变基因上。
有趣的是，当通过基因修饰或用senolytics处理清除衰老细胞时，小鼠的生物性衰老会显著停止。因此，关于senolytics的试验正在进行中，以检测其在延缓人类年龄相关疾病发生的能力。值得注意的是，目前研究的多种药物都直接或间接影响DNA修复或DNA损伤。
【未来前景：在DNA修复方面开发干预措施】
由于DNA损伤在多种衰老相关的疾病中都扮演着重要的角色，因此在这一领域，干预手段主要靶向DNA修复进程。其中最大的成就莫过于开发了能增强对肿瘤化疗效果的抑制DNA修复的药物。然而，一些被开发的药物可能直接或间接加剧DNA损伤（图4），仅仅少数分子被证实可以直接对DNA修复有促进作用。例如，RAD51刺激性化合物1（RS-1）可以提高双链DNA修复信号通路的同源重组；尼可地尔可以通过APE1酶刺激碱基切除修复；阿司匹林被证实可以促进核苷酸切除修复。据已知报道，在寿命干预措施中唯一经过测试的化合物是阿司匹林，它可以增加小鼠的寿命，但是这种效应是否是通过促进DNA修复而产生仍旧是一个推测。