【学术前沿】衰老跷跷板——DNA损伤与修复(10)

改变NAD 和NADH的比值导致丙酮酸到乳酸的分流和丢失代谢小分子乙酰辅酶A。通过生酮饮食产生的酮可作为乙酰辅酶A的供体并且对于早衰治疗是有效的，也可以缓解正常的脑衰老。代谢物β-羟基丁酸酯除了可作为燃料来源，也可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶和减弱神经退行性疾病的衰老相关特征来改变表观遗传表型。
另一种干预是通过酶的级联反应来应答代谢改变。伴随着DNA损伤而出现的能量不足会导致补偿性的AMP活化的蛋白激酶（AMPK）能量传感器的激活。有趣的是，从酵母到灵长类，减少热量摄入会激活AMPK从而增加寿命。在药理学上，AICAR化合物可以激活AMPK，进而改善衰老相关的神经退行性疾病和心血管疾病模型中的症状，这些疾病都与DNA损伤积累有关。
DNA损伤也导致线粒体功能的改变，如线粒体数量和膜电位的增加，这可以作为对能源消耗增加的补偿反应。增加的膜电位通过线粒体自噬抑制线粒体降解并导致损伤的线粒体积累。因此，通过抑制mTOR促进自噬减少了线粒体膜电位并且减轻了在早衰过程中的线粒体失调。此外，在DNA损伤中蛋白质稳态失衡，因此我们推测，自噬的激活，如利用雷帕霉素抑制mTOR也可以有效的改善蛋白质稳态。
如果细胞稳态在DNA损伤后不能被补救，最终细胞将会进入衰老状态。senolytics将会特异性靶向衰老细胞并且使之趋向凋亡，但不会杀死非衰老细胞。最近研发的senolytics如ABT263、fisetin和多肽类似物FOXO4-DRI减缓了多种衰老特征。就ABT263而言，在经过全身辐射的小鼠和衰老小鼠中，它可以清除衰老细胞而使造血干细胞（HSCs）和衰老的肌肉干细胞（MuSCs）重生。Fisetin通过一种细胞类型特异性的方式延缓衰老，从而在正常衰老小鼠中改善了健康状态并延长了寿命。最后，在加速衰老的小鼠模型（XpdTTD/TTD）中，FOXO4-DRI显著的改善了毛发丢失、身体素质和肾功能。
【结束语】
基因组不稳定性在衰老过程中起着重要作用，因此保护我们的衰老基因组的稳定性对于健康衰老至关重要。开发靶向衰老的干预措施的一个主要问题是试验时间长且难以确定阳性结果（请参阅下文：悬而未决的问题）。早衰疾病也许可以代表一组值得研究的疾病，用于测试衰老干预措施，并以更低的成本和更短的时间确定结果。在这里，诸如雷帕霉素、饮食干预、sirtuin活化物、二甲双胍、NAD前体物和senolytics等治疗措施可以在DNA修复障碍中得到更严格的测试。大量的治疗方法正在被发掘，它们可能直接或间接地减少DNA损伤，而全球范围内正在进行的大量研究无疑将最终瞄准这一目标以造福人类。总而言之，未来是光明的。