【学术前沿】衰老跷跷板——DNA损伤与修复(9)

图4. 在DNA损伤级联中的干预手段。图中介绍了干预措施可以实现改善DNA损伤后果的可能方向，包括一些化合物实例。缩写：Ac-CoA；乙酰辅酶A；AMPK，AMP激活的蛋白激酶；DDR，DNA损伤反应；HDAC，组蛋白脱乙酰基酶。
DNA损伤反应的其他调节因子似乎也会影响衰老。例如，在特定的模型器官中抑制PARP1可以延长寿命。伴随着与年龄相关的PARP1的活化，我们可以观察到含有53BP1、γH2AX和FOXO4蛋白质的持久性DNA损伤灶会在衰老细胞中积累。值得注意的是，来自DNA损伤灶的信号可能有助于衰老相关分泌表型（SASP）的形成。因此另一种处理这种信号级联的方法就是打破这些DNA损伤灶。用模拟FOXO4的多肽处理衰老细胞可以去除包含p53和FOXO4的DNA损伤灶，因此在一些严重的早衰模型中能够促进衰老细胞的凋亡、毛发再生和寿命延长。
在多种DNA修复失调症以及DNA修复失调小鼠疾病模型中都观察到体重降低和代谢改变，这两点也是最普遍的衰老相关的特征。这种现象的一个可能解释是：持续的DNA损伤是由于PARP1导致NAD 的丢失进而改变了NAD ：NADH的比值，而这个比值是中间代谢的主要调节因素。另外，NAD 代谢酶CD38的升高也被认为与衰老相关的NAD 丢失有关。因此，增加NAD 水平可以延缓由于持续的PARP1和/或CD38激活而导致的衰老。最近大量研究显示，NAD 前体烟酰胺核苷通过促进DNA修复信号通路可以作为早衰疾病和正常衰老的潜在有效治疗因子。此外，抑制CD38似乎恢复了NAD 的水平使小鼠实现健康衰老。沿着这些路线，P7C3分子激活NAMPT（将烟酰胺转化为烟酰胺核糖苷过程中的限速酶），并且这种激活可能具有神经保护作用。
相反地，丢失NAD 导致NAD依赖酶的衰减。其中，蛋白去乙酰化酶sirtuin家族尤其重要。sirtuins在很多物种中处于调节衰老速率的中心位置并且在许多哺乳动物中sirtuins可以促进DNA修复。例如，SIRT1通过XRCC1激活碱基切除修复，通过XPA激活核苷酸切除修复，通过Ku70和WRN解螺旋酶激活双链损伤修复；SIRT3激活ATRIP并且促进双链损伤修复；SIRT3激活线粒体中的碱基切除修复酶OGG1；SIRT6促进碱基切除修复和通过激活PARP1促进双链DNA修复；SIRT7通过作用于组蛋白3的第18位赖氨酸的乙酰化促进非同源末端连接。因此，NAD 对基因组稳定性的影响可能与sirtuins介导的对寿命和健康寿命的效应有关。