【学术前沿】衰老跷跷板——DNA损伤与修复(3)

另一个内源性DNA损伤的来源是S-腺苷甲硫氨酸（SAM）引起的单碱基的甲基化。SAM作为生理性的甲基化供体是多种酶催化反应中的重要分子，如我们基因组上的CpG岛的甲基化，并以此来调控基因表达。然而，SAM也可以与DNA发生非酶反应，从而诱导致突变的DNA甲基加合物的形成，而这种突变则需要通过Box2中所描述的直接修复途径进行修复。有趣的是，SAM是由甲硫氨酸和腺苷酸合成，而饮食上甲硫氨酸的摄入限制不但可以减少SAM的水平也可以延长多种生物的寿命。一个推测的假设是，甲硫氨酸的限制可以通过减少SAM的水平来减少我们基因组自发的突变形成，这种现象已经在细菌中观察到。相应的，减少SAM水平也能够增加果蝇（Drosophila）以及秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的寿命。
总之，去除遗传毒性分子的过程在进化中逐渐形成，这些过程的缺失或失调都会导致衰老相关疾病的发生。
Box2：哺乳动物DNA修复途径
DNA修复通常分为三个步骤：损伤检测，损伤消除和DNA的重新合成（图I）。直接逆转修复涉及在不改变DNA碱基或骨架的情况下去除简单的碱基修饰，主要用于修复DNA烷基化剂的损害。此过程发生在两种主要类型的蛋白质上：一种是O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT），通过单次修复反应，将甲基转移到MGMT上，从而使其失活；而另一种蛋白双加氧酶AlkB则通过铁催化的多步修复反应进行修复。这些酶的突变与脑癌，肺癌和膀胱癌的风险增加有关，这可能是由于O6-甲基鸟嘌呤病变的诱变性所致。
碱基切除修复涉及单个碱基的修改，在修改处识别并删除了损伤的碱基，在短期可以移除一个，在长期修补中可以修复多个，然后添加新的未损伤的碱基。这个过程中的缺陷通常与神经退行和癌症有关，这是衰老的两个主要病理表现。
DNA错配修复解决了在复制过程中或复制后碱基错配的问题。经典的遗传错配修复疾病是Lynch综合症，在该综合症中，胃肠道快速增殖的细胞中DNA突变不断积累，导致结肠癌发展的高风险。
核苷酸切除修复可纠正由紫外线照射和/或螺旋扭曲引起的较大的病变，需要去除一部分单链DNA（一种含有DNA损伤的寡核苷酸）。因此，在核苷酸切除修复中具有遗传缺陷的患者阳光敏感性和皮肤癌发展的风险会增加。此外，神经退行和身材矮小是常见的特征，尽管这些特殊性状的发病机理尚有争议。